La inhibición combinada de HRAS y MEK induce la regresión tumoral y restaura la diferenciación miogénica en el...

Área de la Ciencia:

• Oncología Oncología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Genética del cáncer Genética del cáncer.

Sus antecedentes:

• La señalización RAS hiperactiva, impulsada por mutaciones NRAS, HRAS o KRAS, es un factor clave en la mayoría de los rabdomiosarcomas negativos por fusión PAX3/7::FOXO1 (FN-RMS).
• Las terapias actuales de la vía RAS indirecta han demostrado una eficacia limitada en la EMR impulsada por RAS, lo que requiere nuevos enfoques terapéuticos.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos de resistencia adaptativa que limitan la eficacia de los inhibidores de la farnesiltransferasa (IFT) en el FN-RMS mutante de HRAS.
• Evaluar el potencial de combinar FTI con inhibidores de MEK (MEKi) para superar la resistencia a FTI y mejorar los efectos antitumorales.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos preclínicos de FN-RMS mutante de HRAS para estudiar la resistencia adaptativa a las FTI.
• Investigó el papel de la reactivación de la señalización ERK y la regulación ascendente de RAS de tipo silvestre (WT) en la resistencia a FTI.
• Evaluó la eficacia de la combinación de la inhibición de la FTasa con la inhibición de MEK en modelos preclínicos.

Principales resultados:

• El tratamiento con FTI condujo a la reactivación por retroalimentación adaptativa de la señalización ERK y la regulación al alza de WT RAS, limitando los efectos antitumorales duraderos.
• La combinación de FTI y MEKi suprimió efectivamente la reactivación de ERK y redujo la salida transcripcional de ERK en modelos de RMS mutantes de HRAS.
• La inhibición combinada de la FTasa y la MEK frenó la progresión tumoral e indujo la diferenciación miogénica terminal en modelos preclínicos.

Conclusiones:

• La resistencia adaptativa a las FTI en RMS mutante de HRAS está mediada por la reactivación de la señalización ERK y la regulación ascendente de WT RAS.
• La combinación de inhibidores de la FTasa con inhibidores de MEK presenta una estrategia combinatoria efectiva para superar la resistencia.
• Esta terapia de combinación justifica la traducción preclínica para los pacientes con EMR mutante HRAS.