El descubrimiento de biomarcadores y la reutilización de fármacos en el carcinoma hepatocelular a través de la...

Área de la Ciencia:

• Biología computacional Biología computacional.
• Biología de sistemas Biología de sistemas.
• La genómica es la genómica.
• La oncología traslacional.

Sus antecedentes:

• El carcinoma hepatocelular (CCH) plantea un desafío significativo para la salud mundial.
• Se necesitan con urgencia herramientas de diagnóstico precisas y estrategias terapéuticas efectivas para el CHC.
• Los métodos de diagnóstico actuales para el HCC tienen limitaciones en sensibilidad y especificidad.

Objetivo del estudio:

• Para definir una firma de genes de diagnóstico para el carcinoma hepatocelular (CCH) utilizando un enfoque computacional integrador y de biología de sistemas.
• Explorar la relevancia traslacional de los biomarcadores identificados y las posibles dianas terapéuticas.
• Identificar nuevos fármacos candidatos para el reaprovechamiento del HCC a través de métodos in silico.

Principales métodos:

• Análisis diferencial de la expresión génica de datos transcriptómicos de 230 muestras de HCC.
• Entrenamiento y validación de cuatro clasificadores de aprendizaje automático (XGBoost, Regresión Logística, Bosque Aleatorio, SVM-lineal) para el diagnóstico de HCC.
• Análisis de explicabilidad basado en SHAP para refinar el panel de biomarcadores.
• Construcción de la red de interacción proteína-proteína y análisis de enriquecimiento funcional.
• Minería de interacción fármaco-genética, acoplamiento molecular y simulaciones de dinámica molecular para evaluar candidatos a fármacos.

Principales resultados:

• Identificación de 2748 genes expresados diferencialmente (DEG) en HCC, con FGF4 y REG1B como genes regulados hacia arriba.
• Los modelos de aprendizaje automático lograron un alto rendimiento predictivo (por ejemplo, XGBoost: precisión = 0,97, ROC-AUC = 0,981).
• Panel de biomarcadores refinado de 81 genes, destacando los principales predictores regulados hacia abajo como GDF2 y COLEC10.
• Se identificaron 78 proteínas diana y se priorizó el tolrestat como un candidato de reutilización de fármacos computacionalmente favorable basado en el acoplamiento molecular, la dinámica y el perfil farmacocinético.

Conclusiones:

• Se estableció una firma genética de diagnóstico robusta para el CHC utilizando un marco computacional.
• Tolrestat surgió como un candidato prometedor para la reutilización de medicamentos de HCC, demostrando propiedades favorables de unión in silico y propiedades farmacocinéticas.
• El estudio destaca la utilidad de integrar el aprendizaje automático, la biología de redes y la simulación molecular para avanzar en la investigación del cáncer traslacional.