La malato deshidrogenasa 2 hipotalámica modula el metabolismo sistémico de la glucosa a través de la termogénesis...

Área de la Ciencia:

• Investigación de enfermedades metabólicas.
• La neuroendocrinología en neuroendocrinología.
• La obesidad y la investigación de la diabetes.

Sus antecedentes:

• La cirugía bariátrica trata eficazmente la hiperglucemia en la obesidad y la diabetes tipo 2 (DT2).
• Los mecanismos centrales que subyacen a estas mejoras metabólicas siguen siendo en gran medida desconocidos.
• La identificación de nuevos objetivos terapéuticos para la diabetes tipo 2 es una necesidad crítica no satisfecha.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos centrales por los cuales la cirugía bariátrica mejora la homeostasis de la glucosa.
• Identificar nuevos objetivos moleculares dentro del sistema nervioso central para la regulación metabólica.
• Para investigar el papel de la malato deshidrogenasa 2 (MDH2) en el control central de la glucosa.

Principales métodos:

• Perfilado proteómico del líquido cefalorraquídeo en ratas.
• Bloqueo farmacológico del MDH2 central utilizando un antagonista selectivo (LW6).
• Manipulación quimiogenética de las neuronas de oxitocina en el núcleo paraventricular hipotalámico (PVN).
• Evaluación de la homeostasis de la glucosa, la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) y la termogénesis del tejido adiposo marrón (BAT).
• La deleción del gen Mdh2 específico de PVN en ratones.
• Evaluación de LW6 en un modelo de ratón de T2D.

Principales resultados:

• Reducción de los niveles centrales de MDH2 correlacionados con la normoglucemia inducida por cirugía.
• Inhibición central de MDH2 por hiperglucemia atenuada LW6, independiente de la actividad enzimática.
• La inhibición de MDH2 activó las neuronas de oxitocina PVN, mejorando el flujo de salida de SNS a las MTD.
• La activación de las neuronas de la oxitocina PVN imitaba los efectos reductores de glucosa de LW6.
• El silenciamiento de las neuronas de oxitocina o el bloqueo de los receptores de oxitocina abolieron los beneficios de LW6.
• La deleción de Mdh2 específica de PVN deterioró la eficacia para reducir la glucosa de LW6.
• LW6 demostró efectos prolongados de reducción de la glucosa en un modelo de ratón con DT2.

Conclusiones:

• La malato deshidrogenasa 2 (MDH2) es un regulador central clave del metabolismo de la glucosa.
• La inhibición del MDH2 central promueve la eliminación de glucosa a través de un eje oxitocina-SNS-BAT.
• MDH2 representa un nuevo objetivo terapéutico para el manejo de la hiperglucemia en DM2.