El control metabólico de la activación inmune innata en la hematopoyesis clonal mutante TET2-mutante

Área de la Ciencia:

• Hematología Hematología.
• Inmunología Inmunología.
• Regulación del metabolismo.

Sus antecedentes:

• Las mutaciones somáticas TET2 están vinculadas a la hiperinflamación en la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP).
• No se comprenden completamente los mecanismos moleculares precisos que conectan la inactivación de TET2 con la activación inmune mieloide.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base molecular de la inflamación impulsada por la pérdida de TET2 en las células madre progenitoras hematopoyéticas (HSPC).
• Para identificar las vías metabólicas y los eventos de remodelación de la cromatina regulados por TET2.

Principales métodos:

• Utilizado in vivo perturbaciones genéticas de todo el genoma con códigos de barras ultra-diversos en tipo salvaje y Tet2 knockout (KO) HSPCs.
• Se investigó la interacción entre TET2 y la N-acetilglucosamina (O-GlcNAc) glucosiltransferasa (Ogt) vinculada con O.
• Se evaluaron los patrones de trimetilación de H3K4, la formación de gotas de lípidos y la decoración de ATP citrato liasa (Acly).

Principales resultados:

• La pérdida de Tet2 interrumpe su interacción inhibidora con Ogt, un sensor metabólico.
• La Ogt desregulada promueve la trimetilación generalizada de H3K4 en los loci de genes relacionados con los lípidos, causando la acumulación inflamatoria de gotas de lípidos.
• La ATP citrato liasa (Acly) se identifica como un nodo clave decorado por O-GlcNAc, mediando la acumulación de lípidos y la inflamación en Tet2 KO.

Conclusiones:

• TET2 suprime la inflamación mediante el control de la remodelación de la cromatina sensible a los nutrientes.
• La inactivación de Tet2 inicia un circuito metabólico que conduce a la activación mieloide inflamatoria.
• Las intervenciones metabólicas pueden ofrecer estrategias terapéuticas para las enfermedades inflamatorias asociadas a CHIP con mutantes TET2.