Modelos preclínicos óptimos para la proyección de dosis humana de moléculas pequeñas de antivirales de acción directa...

Área de la Ciencia:

• Virología Virología.
• Farmacología Farmacología.
• Desarrollo de Drogas Desarrollo de Drogas.

Sus antecedentes:

• La pandemia de COVID-19 requiere nuevas terapias debido a las persistentes limitaciones antivirales.
• Las estrategias precisas de proyección de dosis humanas son cruciales para el desarrollo de nuevos medicamentos contra el SARS-CoV-2.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la traducibilidad de modelos preclínicos para predecir exposiciones humanas eficaces de antivirales de acción directa dirigidos al SARS-CoV-2.
• Para comparar la eficacia del ensitrelvir y el nirmatrelvir en varios modelos in vitro e in vivo con datos clínicos.

Principales métodos:

• Se evaluaron las concentraciones mínimas eficaces de los inhibidores de 3CLpro (ensitrelvir, nirmatrelvir/ritonavir) en células A549-hACE2, cultivos epiteliales nasales humanos, hámsters dorados sirios y ratones K18-hACE2.
• Comparó los datos preclínicos con los datos clínicos humanos existentes para la terapéutica COVID-19.

Principales resultados:

• Los modelos in vitro y los ratones transgénicos K18-hACE2 demostraron la mayor previsibilidad para la exposición humana a fármacos eficaces.
• El modelo de ratón K18-hACE2 requirió exposiciones eficaces más bajas que el modelo de hámster dorado sirio para infecciones graves versus leves.
• Una extrapolación de 4 veces de la EC90 in vitro proporciona una estimación conservadora para la exposición eficaz en humanos.

Conclusiones:

• Se recomiendan modelos de ratón in vitro y K18-hACE2 para la evaluación preclínica de los antivirales del SARS-CoV-2.
• Se sugiere un factor de 4 veces aplicado a la EC90 in vitro para estimar la exposición eficaz en humanos, con la validación del modelo de ratón K18-hACE2.
• Estos hallazgos ayudan a optimizar el desarrollo y el diseño de ensayos clínicos para terapias efectivas de COVID-19.