Las nuevas variantes de VARS1 definen nuevos subtipos clínicos y moleculares de un raro síndrome del neurodesarrollo

Área de la Ciencia:

• Genética y Biología Molecular.
• La neurociencia es la neurociencia.
• Genética médica La genética médica.

Sus antecedentes:

• Los trastornos del neurodesarrollo autosómico recesivo (TDRA) representan una carga genética significativa.
• El gen VARS1 ha sido implicado en ARNDs, pero su espectro completo de mutaciones y sus consecuencias funcionales requieren una mayor aclaración.

Objetivo del estudio:

• Para ampliar la comprensión de las ARNDs causadas por VARS1.1.
• Describir nuevos hallazgos clínicos y moleculares asociados con las variantes de VARS1.
• Evaluar el impacto estructural y funcional previsto de las variantes identificadas de VARS1.

Principales métodos:

• Evaluación clínica de 13 individuos de 10 familias con trastornos del desarrollo neurológico.
• Secuenciación del exoma y análisis de cosegregación para identificar las variantes VARS1 causantes.
• In silico análisis tridimensionales y simulaciones de dinámica molecular para predecir las consecuencias funcionales de las variantes.

Principales resultados:

• Se identificaron variantes bialélicas causantes de la enfermedad en VARS1 en todos los individuos afectados que presentaban un síndrome de desarrollo neurológico.
• Dos variantes predijeron truncamiento prematuro de la proteína, lo que indica una pérdida de la función VARS1.
• Se identificaron trece variantes de error de sentido en los dominios catalíticos y de aminoacilación; el análisis in silico sugirió la interrupción de la dinámica de las proteínas, la interacción del ARN o la geometría catalítica.

Conclusiones:

• VARS1 es una causa recurrente de ARNDs, con un espectro clínico y alélico ampliado.
• Los análisis in silico proporcionan información mecánica sobre las nuevas variantes de VARS1.
• Se necesitan más estudios funcionales para confirmar los efectos específicos de la variante y los mecanismos de la enfermedad.