Una red neuronal de gráficos informados por la física para aproximar la afinidad de unión basada en acoplamiento para...

Área de la Ciencia:

• Química computacional es la química computacional.
• La inteligencia artificial en el descubrimiento de fármacos.
• La neurociencia es la neurociencia.

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Alzheimer (EA) requiere nuevos objetivos terapéuticos y métodos de detección eficientes.
• El acoplamiento molecular tradicional para la detección virtual es computacionalmente intensivo.
• DYRK2 es un objetivo poco estudiado pero biológicamente relevante en la enfermedad de Alzheimer.

Objetivo del estudio:

• Introducir PhysDual-GCN, una red neuronal de gráficos informados por la física (GNN) para aproximar las puntuaciones de afinidad de unión.
• Para servir como un sustituto computacionalmente eficiente para el acoplamiento molecular tradicional.
• Proporcionar una herramienta biológicamente significativa y explicable para la puntuación de la interacción DYRK2 en la investigación de la enfermedad de Alzheimer.

Principales métodos:

• Desarrolló PhysDual-GCN, una GNN que integra gráficos moleculares de ligandos y gráficos basados en la secuencia DYRK2.
• Incorporó los términos de interacción de Coulomb y Lennard-Jones como componentes analíticos de energía física.
• Entrenado y evaluado el modelo utilizando puntuaciones derivadas de acoplamiento de herramientas establecidas (AutoDock Vina, Smina, QVina, CB-DOCK).

Principales resultados:

• Se obtuvieron errores absolutos bajos (MAE = 0,31 kcal / mol, RMSE = 0,44 kcal / mol) en comparación con las puntuaciones de acoplamiento de referencia.
• Se han identificado con éxito potentes aglutinantes como el donepezil (-10,8 kcal/mol) y el brexpiprazol (-10,0 kcal/mol).
• Acuerdo demostrado con las referencias computacionales, a pesar de las limitaciones debido a un pequeño conjunto de ligandos (4 fármacos para la EA aprobados por la FDA).

Conclusiones:

• La integración de términos de interacción física en GNNs mejora la interpretabilidad y la eficiencia computacional para el descubrimiento de fármacos.
• PhysDual-GCN ofrece una aproximación viable y explicable para los flujos de trabajo de acoplamiento clásicos dirigidos a DYRK2.
• El enfoque sienta las bases para futuros estudios a gran escala y validados experimentalmente en la reutilización de fármacos para la enfermedad de Alzheimer.