Boltz-ABFE: Perturbación de Energía Libre sin Estructuras Cristalinas

Área de la Ciencia:

• Química computacional
• Descubrimiento de fármacos
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La perturbación de energía libre (FEP) es el estándar de oro para la estimación de la afinidad de unión.
• La precisión de FEP depende de estructuras precisas de complejos proteína-ligando, a menudo no disponibles experimentalmente al principio del descubrimiento de fármacos.
• Los métodos existentes están limitados por la necesidad de estructuras cristalinas experimentales.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un pipeline robusto (Boltz-ABFE) para la estimación de la energía libre de unión absoluta (ABFE) sin estructuras cristalinas experimentales.
• Evaluar la utilidad de las estructuras de complejos proteína-ligando predichas para simulaciones de FEP.
• Permitir la estimación de afinidad basada en estructuras en la fase inicial del descubrimiento de fármacos.

Principales métodos:

• Integración del modelo de predicción de estructuras Boltz-2 con un protocolo absoluto de FEP.
• Desarrollo de métodos automatizados para refinar estructuras predichas para simulaciones de dinámica molecular.
• Validación del pipeline Boltz-ABFE utilizando cuatro dianas proteicas del conjunto de referencia FEP+.

Principales resultados:

• Boltz-2 predice con éxito estructuras de complejos proteína-ligando adecuadas para FEP.
• El refinamiento automatizado de estructuras mejora la calidad de los modelos predichos para simulaciones.
• El pipeline Boltz-ABFE estima con precisión ABFE para múltiples dianas proteicas sin estructuras experimentales.

Conclusiones:

• Boltz-ABFE demuestra la viabilidad de realizar simulaciones de FEP utilizando estructuras predichas.
• Este enfoque amplía significativamente la aplicabilidad de FEP en el descubrimiento de fármacos.
• Boltz-ABFE acelera la fase inicial del descubrimiento de fármacos a través de la estimación precisa de la afinidad de unión basada en estructuras.