Los inhibidores de PRMT5 promueven activamente la progresión metastásica del adenocarcinoma pulmonar

Área de la Ciencia:

• Oncología Oncología.
• La epigenética es la epigenética.
• Biología del cáncer Biología del cáncer.

Sus antecedentes:

• Las alteraciones epigenéticas son factores clave para la progresión del cáncer.
• La proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5) es un regulador epigenético dirigido por los inhibidores (PRMT5i) en ensayos clínicos.
• Los mecanismos de la resistencia al inhibidor de PRMT5 siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos y consecuencias de la resistencia al inhibidor de PRMT5 en el adenocarcinoma pulmonar (LUAD).
• Para determinar si la inhibición de PRMT5 tiene un impacto en la progresión del cáncer y la adquisición de resistencia.

Principales métodos:

• Generación de líneas celulares LUAD independientes resistentes a los inhibidores de PRMT5.
• Estudios in vivo con ratones portadores de tumores en el pulmón.
• Análisis del recableado de la cromatina.
• Análisis de líneas celulares humanas y cohortes de pacientes.

Principales resultados:

• La adquisición de resistencia al inhibidor de PRMT5 conduce a una progresión agresiva del cáncer y a firmas de desdiferenciación.
• Las células resistentes exhiben un mayor potencial metastásico in vivo.
• La inhibición de PRMT5 induce una rápida reconexión de la cromatina, lo que permite la desrepresión de los estados de enfermedad en etapa tardía.
• In vivo, la inhibición de PRMT5 promueve el avance rápido de la enfermedad sin reducir la carga tumoral.
• Los datos de líneas celulares humanas y cohortes de pacientes apoyan la desdiferenciación mediada por la inhibición de PRMT5.

Conclusiones:

• Los inhibidores de PRMT5 pueden promover activamente la auto-resistencia y la progresión de la enfermedad en varios tipos de tumores.
• La plasticidad, la resistencia y el avance de la enfermedad inducidos por el fármaco deben considerarse en los estudios clínicos que involucran inhibidores de PRMT5.