Descubrimiento de éxitos de enriquecimiento temprano a través de la estimación reversible de trabajo c(t) en...

Área de la Ciencia:

• Química Computacional; Descubrimiento de Fármacos; Dinámica Molecular

Sus antecedentes:

• El cribado virtual de unidores de moléculas pequeñas se ve obstaculizado por falsos positivos de funciones de puntuación aproximadas y modelos de receptor rígido.; Los cálculos precisos de energía libre pueden abordar estas limitaciones, pero son computacionalmente costosos.; Los métodos de co-plegamiento basados en IA ofrecen un menor costo, pero carecen de un enriquecimiento temprano constante y pueden sufrir de memorización.

Objetivo del estudio:

• Introducir un protocolo basado en la física y de alto rendimiento para el enriquecimiento temprano en la selección de éxitos.; Abordar las limitaciones de los métodos actuales de cribado virtual y co-plegamiento basados en IA.; Proporcionar una alternativa rápida, precisa y robusta para clasificar los unidores de moléculas pequeñas.

Principales métodos:

• Se desarrolló la metadinámica basada en c(t) (CTMD), un protocolo que utiliza el estimador de trabajo fuera de equilibrio reversible c(t).; CTMD calcula la estabilidad de unión a partir de trayectorias de metadinámica de pozo bien temperado cortas e independientes sin cálculos de energía libre convergentes.; Se evaluó el rendimiento de CTMD en diversos objetivos y quimiotipos para el enriquecimiento temprano.

Principales resultados:

• CTMD proporciona un enriquecimiento temprano robusto, superando a los métodos de co-plegamiento basados en IA como Boltz-2, que mostraron un enriquecimiento proporcional a la similitud del conjunto de entrenamiento.; CTMD es rápido, transferible con una mínima sintonización de parámetros y resistente a artefactos impulsados por la memorización.; Los métodos de co-plegamiento de IA demostraron un rendimiento preocupante incluso con modificaciones del sitio activo.

Conclusiones:

• CTMD es una alternativa basada en la física, lista para implementar, para el enriquecimiento temprano en el cribado de fármacos.; Su simplicidad y efectividad lo posicionan entre los métodos rápidos de acoplamiento/IA y los costosos cálculos de energía libre.; Se espera que CTMD ahorre una inversión financiera y de capital humano significativa en campañas de descubrimiento de fármacos.