Agregación de variantes raras destaca genes asociados a enfermedades vinculados a la variación del volumen cerebral

Área de la Ciencia:

• Neurogenética
• Desarrollo Cerebral
• Genética Humana

Sus antecedentes:

• La variación del volumen cerebral es altamente heredable, con estudios recientes centrados en variantes comunes y estructurales.
• Las variantes genéticas raras, aunque menos estudiadas, a menudo poseen grandes tamaños de efecto y vínculos biológicos más claros con los fenotipos.
• Comprender el papel de las variantes raras es crucial para descifrar la arquitectura genética del volumen cerebral y los trastornos asociados.

Objetivo del estudio:

• Investigar la asociación entre variantes genéticas raras y el volumen cerebral total y regional.
• Identificar genes y vías específicas involucradas en la regulación del volumen cerebral a través del análisis de variantes raras.
• Explorar el vínculo entre variantes raras, volumen cerebral y el riesgo de enfermedades cerebrales raras.

Principales métodos:

• Realizado análisis de agregación de variantes raras en una cohorte grande (n=50,061) para 44 fenotipos de volumen cerebral.
• Analizadas tanto variantes de pérdida de función como de cambio de sentido para identificar asociaciones con el volumen cerebral.
• Se cotejaron los genes identificados con ClinVar para evaluar su asociación conocida con enfermedades cerebrales raras y fenotipos subclínicos.

Principales resultados:

• Identificadas y replicadas mutaciones en DISP1 y SCUBE2 asociadas con una reducción del volumen cerebeloso, potencialmente a través de la señalización sonic hedgehog.
• Encontrada una asociación entre mutaciones en PTEN y macrocefalia, probablemente mediada por la vía PI3K/mTOR.
• Hipotetizadas mutaciones en FA2H que influyen en el volumen de la materia blanca cerebral e identificados 7 genes que vinculan la variación del volumen con enfermedades cerebrales raras en ClinVar.

Conclusiones:

• El análisis de variantes raras es un enfoque poderoso para descubrir genes que influyen en el volumen cerebral y su variación.
• Se implican genes específicos (DISP1, SCUBE2, PTEN, FA2H) y vías (sonic hedgehog, PI3K/mTOR) en la regulación del volumen cerebral.
• Este estudio proporciona información sobre la base genética de la regulación del volumen cerebral y su conexión con trastornos cerebrales raros.