Variantes con pérdida de función en el activador de CAPN1, CD99L2, causan ataxia espástica

Área de la Ciencia:

• Genética
• Neurociencia
• Biología Molecular

Sus antecedentes:

• Muchos pacientes con trastornos raros del movimiento (MD) carecen de diagnósticos moleculares.
• Las variantes genéticas subyacentes y los genes para los MD siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la precisión diagnóstica de las pruebas genéticas en ataxia, parálisis espástica y distonía.
• Identificar causas genéticas novedosas para trastornos raros del movimiento no resueltos.

Principales métodos:

• Se analizaron 2.811 individuos utilizando secuenciación del exoma y del genoma completo.
• Se realizó un análisis de carga genética en casos no resueltos.
• Se llevaron a cabo estudios celulares y de transcriptoma en células derivadas de pacientes.

Principales resultados:

• La secuenciación del exoma arrojó diagnósticos en el 19,3% de los casos.
• La secuenciación del genoma más allá del exoma aumentó el rendimiento diagnóstico en un 7,5%.
• Se identificaron variantes con pérdida de función en CD99L2 como causa de ataxia espástica, lo que afecta la interacción con CAPN1 y la función sináptica.

Conclusiones:

• Las estrategias avanzadas de secuenciación genética mejoran significativamente las tasas de diagnóstico para trastornos raros del movimiento.
• Las variantes de CD99L2 que alteran la señalización de CAPN1 están implicadas en la neurodegeneración y la ataxia espástica.