Descubrimiento de inhibidores de moléculas pequeñas potentes, selectivos y penetrantes en el cerebro de CD38

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Bioquímica
• Farmacología

Sus antecedentes:

• El cluster de diferenciación 38 (CD38) es una enzima consumidora de NAD+ crucial para la salud neuronal.
• Elevar los niveles de NAD+ a través de la inhibición de CD38 es una estrategia prometedora para enfermedades neurodegenerativas y deterioro cognitivo.

Objetivo del estudio:

• Diseñar y optimizar racionalmente inhibidores de CD38 de molécula pequeña.
• Identificar un inhibidor potente, selectivo y que penetra en el cerebro para evaluación preclínica.
• Elucidar el mecanismo de unión de los inhibidores de CD38.

Principales métodos:

• Diseño y optimización de fármacos guiados por la estructura.
• Ensayos bioquímicos para la inhibición enzimática.
• Perfil farmacocinético.
• Cristalografía de rayos X para determinar la estructura del complejo.

Principales resultados:

• Identificación de CVN14, un inhibidor potente y selectivo de CD38 con penetración cerebral y farmacocinética favorables.
• Determinación de la primera estructura cristalina de alta resolución de un complejo inhibidor de CD38 (CVN14-ADPR-CD38).
• Reveló un modo de unión no competitivo para CVN14.

Conclusiones:

• CVN14 sirve como una valiosa herramienta molecular para estudiar CD38 en la neurodegeneración.
• Los hallazgos respaldan el desarrollo de inhibidores de CD38 de próxima generación que penetran en el cerebro para trastornos neurológicos.