La inhibición de LOX interrumpe un eje de colágeno-integrina-MYC para suprimir la progresión del carcinoma lobulillar...

Área de la Ciencia:

• Oncología
• Biología del Cáncer
• Bioquímica

Sus antecedentes:

• El carcinoma lobulillar invasivo (CLI) representa el 15% de los cánceres de mama, pero carece de terapias dirigidas debido a la subrepresentación en ensayos y modelos preclínicos limitados.
• La pérdida de CDH1 en el CLI crea una dependencia de una matriz extracelular (ECM) rica en colágeno.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la eficacia del inhibidor pan-lisil-oxidasa PXS-5505 en modelos preclínicos de CLI.
• Investigar el mecanismo por el cual PXS-5505 afecta el microambiente tumoral e identificar biomarcadores potenciales de respuesta.

Principales métodos:

• Establecimiento de modelos de xenoinjerto intraductal para CLI.
• Tratamiento con PXS-5505 y evaluación de la expansión tumoral y la siembra metastásica.
• Pantallas de CRISPR a genomio completo para identificar socios de letalidad sintética de CDH1.
• Análisis de la remodelación de la ECM, la expresión génica (MYC, NF-κB, AP-1) y la expresión de integrinas (ITGAV, ITGB5).

Principales resultados:

• PXS-5505 remodeló el colágeno fibrilar, deteniendo la expansión tumoral y la siembra metastásica en modelos de CLI ER+ y triple negativo.
• No se observó toxicidad sistémica con el tratamiento con PXS-5505.
• Las pantallas de CRISPR identificaron ITGAV e ITGB5 como socios de letalidad sintética de CDH1.
• La inhibición de LOX reguló negativamente ITGAV, ITGB5, MYC, NF-κB y AP-1.
• La densidad/alineación de las fibras de colágeno y las firmas genéticas de MYC/AP-1 sirvieron como lecturas farmacodinámicas.

Conclusiones:

• Se descubrió un eje tratable de ECM-integrina-MYC en el CLI.
• PXS-5505 demuestra potencial como agente terapéutico para el CLI, lo que justifica una mayor investigación.
• PXS-5505 puede ser adecuado para ensayos de ventana de oportunidad, solo o en combinación con terapia endocrina.