Base estructural del principal G-cuádruplex del promotor TMPRSS2 y su complejo con berberina

Área de la Ciencia:

• Bioquímica
• Biología Estructural
• Descubrimiento de Fármacos

Sus antecedentes:

• TMPRSS2 facilita la entrada de influenza y SARS-CoV-2.
• Las secuencias ricas en guanina en TMPRSS2 forman G-cuádruplexes (TMPRSS2-G4).
• Los G4 de TMPRSS2 son dianas potenciales para el desarrollo de fármacos antivirales.

Objetivo del estudio:

• Determinar la estructura de alta resolución del principal TMPRSS2-G4.
• Elucidar el mecanismo de unión de moléculas pequeñas con TMPRSS2-G4.
• Investigar los G4 de TMPRSS2 como dianas terapéuticas.

Principales métodos:

• Espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) para la determinación de la estructura.
• Análisis estructural de alta resolución del TMPRSS2-G4 y su complejo con berberina.
• Evaluación de la estabilidad del contexto del ADN.

Principales resultados:

• Se reportó la primera estructura en solución por RMN del principal TMPRSS2-G4 (G4 paralelo de tres tetrádas).
• Se identificó la unión de berberina a TMPRSS2-G4 con una estequiometría de 2:1.
• Se elucidó el mecanismo de unión de la berberina que involucra residuos flanqueantes y tetrádas G.
• Se demostró la estabilidad del TMPRSS2-G4 en ADN más largo y la inhibición de la ADN polimerasa.

Conclusiones:

• Proporciona información estructural crucial sobre el reconocimiento de TMPRSS2-G4 por moléculas pequeñas.
• Destaca la berberina como un agente terapéutico potencial dirigido a TMPRSS2-G4.
• Facilita el desarrollo de nuevas terapias antivirales dirigidas a TMPRSS2.