Abordar la sobrecomplejidad del modelo en la predicción de interacciones fármaco-fármaco con huellas moleculares

Área de la Ciencia:

• Química computacional
• Farmacología
• Aprendizaje automático en el descubrimiento de fármacos

Sus antecedentes:

• La predicción precisa de interacciones fármaco-fármaco (DDI) es crucial para la investigación farmacéutica y la seguridad del paciente.
• Las tendencias actuales favorecen los modelos complejos, pero producen rendimientos decrecientes en los puntos de referencia estándar.
• La evaluación de las representaciones moleculares es clave para comprender el rendimiento del modelo.

Objetivo del estudio:

• Aislar el impacto de la representación molecular en la precisión de la predicción de DDI.
• Comparar el rendimiento de las huellas de Morgan (MFP), las redes convolucionales de grafos (GCN) y los embeddings de MoLFormer.
• Investigar la influencia de las divisiones de conjuntos de datos en la evaluación del modelo.

Principales métodos:

• Se utilizó una arquitectura de clasificador fija, intercambiando únicamente la representación molecular.
• Se compararon huellas de Morgan ECFP4 (MFP), GCN preentrenadas y embeddings de MoLFormer.
• Se evaluaron modelos en divisiones de DDI de DrugBank y un punto de referencia de afinidad fármaco-fármaco de la FDA, incluidas divisiones a prueba de fugas y fuera de distribución.

Principales resultados:

• Las MFP con una cabeza superficial igualaron o superaron a modelos más complejos en puntos de referencia estándar de DrugBank y la FDA, utilizando menos parámetros.
• En la división de DDI no vistos, las MFP lograron un AUROC de 99.4 y un AUPR de 98.4, superando a MoLFormer y al estado del arte anterior.
• Una GCN preentrenada lideró en una división estricta de fuera de distribución de andamios (AUROC 73.99), destacando el beneficio de la capacidad del modelo en escenarios desafiantes.

Conclusiones:

• Las representaciones moleculares simples como las MFP son muy competitivas para la predicción de DDI.
• Las ganancias absolutas de una mayor complejidad del modelo son mínimas en los puntos de referencia estándar.
• El progreso futuro en la predicción de DDI depende de la mejora de la curación de conjuntos de datos y de una evaluación rigurosa fuera de distribución, no solo de modelos más complejos.