Correcciones de pruebas múltiples en estudios de casos y controles utilizando segmentos de identidad por descendencia

Área de la Ciencia:

• Genética
• Análisis genómico
• Genética estadística

Sus antecedentes:

• Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) pueden pasar por alto señales genéticas complejas de múltiples variantes causales.
• El mapeo de identidad por descendencia (IBD) ofrece información complementaria sobre la genética de las enfermedades.

Objetivo del estudio:

• Introducir una novedosa estadística de mapeo de IBD y un marco de prueba de hipótesis para identificar loci de riesgo de enfermedades.
• Desarrollar un flujo de trabajo computacional escalable y reproducible para el mapeo de IBD.
• Aplicar el método para descubrir loci de riesgo de la enfermedad de Alzheimer (EA).

Principales métodos:

• Se propuso una estadística basada en la diferencia entre las tasas de IBD de afectados-afectados y de controles-controles.
• Se utilizó un enfoque computacionalmente eficiente de proceso estocástico para la prueba de significancia en todo el genoma, controlando la tasa de error familiar (FWER).
• Se integró el mapeo de IBD con escaneos de selección y aleatorización de fenotipos para la evaluación de confusiones.
• Se desarrollaron flujos de trabajo automatizados para la determinación de haplotipos y la asignación de probabilidades de ascendencia local.

Principales resultados:

• Las simulaciones de genoma completo confirmaron el control conservador de la FWER.
• Se identificaron seis loci de riesgo de EA significativos en todo el genoma en los datos del Proyecto de Secuenciación de la Enfermedad de Alzheimer (ADSP).
• Se detectaron señales en muestras de ascendencia africana, europea y Amish.
• Se encontraron variantes previamente asociadas y se nominaron genes diana terapéuticos dentro de los loci identificados.

Conclusiones:

• El enfoque de mapeo de IBD desarrollado es una herramienta escalable y eficaz para descubrir loci de riesgo de enfermedades, particularmente para arquitecturas genéticas complejas.
• Este método mejora la utilidad de los datos de grandes consorcios genómicos para comprender los mecanismos de las enfermedades.
• Los loci de riesgo de EA identificados proporcionan objetivos adicionales para la intervención terapéutica y la investigación.