RIPK3 orquesta la disfunción de macrófagos asociados a cicatrices para impulsar la fibrosis pulmonar

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología Celular
• Metabolismo

Sus antecedentes:

• La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) implica remodelación tisular anormal y disfunción del sistema inmunitario.
• La proteína quinasa 3 (RIPK3) relacionada con el receptor es conocida por su papel en la necroptosis, pero sus funciones no necróticas en la fibrosis no están claras.

Objetivo del estudio:

• Investigar las funciones no necróticas de RIPK3 en la fibrosis pulmonar.
• Identificar el papel de RIPK3 en la regulación de la función y el metabolismo de los macrófagos durante la fibrosis.

Principales métodos:

• Análisis de la expresión de RIPK3 en pacientes con FPI y ratones.
• Generación y análisis de ratones con deleción específica de RIPK3 en macrófagos.
• Modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
• Secuenciación de ARN de célula única.
• Diferenciación in vitro y análisis funcional de macrófagos asociados a cicatrices (SAMs).

Principales resultados:

• RIPK3 se regula al alza en la FPI y se enriquece en los macrófagos.
• Los ratones con deleción específica de RIPK3 en macrófagos mostraron resistencia a la fibrosis inducida por bleomicina.
• RIPK3 regula las SAMs y sus funciones profibróticas.
• La deficiencia de RIPK3 en las SAMs inhibe la conversión de arginina a poliaminas a través de la vía AKT-mTOR, reduciendo la acumulación profibrótica de poliaminas.

Conclusiones:

• RIPK3 tiene un papel inmunometabólico distinto e independiente de la necroptosis en la fibrosis pulmonar.
• RIPK3 actúa como un regulador metabólico clave dentro del nicho fibrótico al influir en las SAMs.
• La focalización del eje inmunometabólico mediado por RIPK3 presenta una estrategia terapéutica potencial para la FPI.