METTL18 asegura la función pancreática manteniendo la traducción adecuada y la proteostasis

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular
• Bioquímica
• Biología Celular

Sus antecedentes:

• Las metiltransferasas son enzimas que modifican biomoléculas a través de la metilación.
• METTL18 es una histidina metiltransferasa específica que se dirige a la proteína ribosomal RPL3 (uL3).
• La función in vivo de METTL18 en procesos fisiológicos no se comprende bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel fisiológico de METTL18 in vivo.
• Determinar el impacto de METTL18 en la función pancreática, la traducción y la proteostasis.

Principales métodos:

• Generación y análisis de ratones knockout (KO) de Mettl18.
• Evaluación de la función pancreática, los niveles de metilación y la agregación de proteínas.
• Perfilado de ribosomas en una línea de células acinares pancreáticas para estudiar las alteraciones de la traducción.

Principales resultados:

• Los ratones KO de Mettl18 mostraron letalidad pre-destete, reducción de la N3-histidina metilación pancreática, fenotipos diabéticos y agregación de proteínas.
• La pérdida de METTL18 indujo cambios globales en la traducción, incluyendo la elongación acelerada en codones de prolina.
• El plegamiento de proteínas alterado condujo a la agregación de proteínas asociadas a pancreatitis y a la activación de la respuesta a proteínas no desplegadas.

Conclusiones:

• METTL18 es esencial para la función pancreática y el mantenimiento de la proteostasis.
• La metilación de la histidina es una modificación post-traduccional fisiológicamente significativa.
• METTL18 regula la dinámica de la traducción para prevenir la agregación de proteínas y los fenotipos de enfermedad.