De secuencias únicas a trayectorias evolutivas: los modelos lingüísticos de proteínas capturan el potencial evolutivo...

Área de la Ciencia:

• Biología computacional
• Bioinformática
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Los modelos lingüísticos de proteínas (PLM) aprovechan los conceptos de procesamiento del lenguaje natural para interpretar secuencias de proteínas.
• Los PLM pueden inferir la estructura y la función de las proteínas a partir de secuencias de aminoácidos por sí solos, sin necesidad de alineaciones de secuencias múltiples (MSA).

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo las representaciones de PLM, específicamente ESM-2, pueden evaluar la variación de proteínas inducida por mutaciones.
• Evaluar la utilidad de los PLM preentrenados y sin modificar para la predicción de efectos de variantes en el SARS-CoV-2.

Principales métodos:

• Se realizó un cribado de mutagénesis profunda (DMS) in silico en la proteína espiga del SARS-CoV-2 utilizando el PLM ESM-2.
• Se evaluó la capacidad de ESM-2 para capturar restricciones evolutivas directamente del contexto de secuencias.
• El rendimiento del modelo se comparó con métodos que requieren estructuras proteicas o secuencias múltiples.

Principales resultados:

• ESM-2 capturó con éxito las restricciones evolutivas del contexto de secuencias, de manera similar a los métodos basados en MSA.
• Las representaciones de ESM-2 codificaron la trayectoria evolutiva de las variantes del SARS-CoV-2 e identificaron características distintas de las variantes de preocupación.
• El modelo demostró la capacidad de predecir cambios en la unión al receptor y la antigenicidad, e identificar interacciones epistáticas.

Conclusiones:

• Los PLM preentrenados sin modificar como ESM-2 son herramientas potentes para la predicción de efectos de variantes, incluidas las mutaciones no observadas.
• ESM-2 proporciona información sobre la evolución viral y las características de los patógenos, aplicable a nuevos patógenos virales y a cualquier secuencia de proteína.