WDR59 está mutado en individuos con síndrome autosómico recesivo cardiomiopatía dilatada

Área de la Ciencia:

• Genética La genética.
• Cardiología Cardiología.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La cardiomiopatía dilatada pediátrica (DCM) tiene una alta morbilidad y mortalidad, y en muchos casos carece de una explicación genética.
• La vía mTORC1 regula la función de los cardiomiocitos, pero sus reguladores aguas arriba como GATOR2 no se comprenden bien en el DCM mendeliano.
• WDR59, un componente de GATOR2, tiene un papel desconocido en la salud cardíaca.

Objetivo del estudio:

• Para identificar nuevas causas genéticas de inicio temprano, síndrome grave DCM.
• Investigar el papel de WDR59 en la DCM autosómica recesiva.
• Para explorar el vínculo entre las variantes WDR59, GATOR2 y la señalización mTORC1 en la disfunción cardíaca.

Principales métodos:

• Reclutamiento de seis pacientes de cuatro familias con aparición temprana, síndrome grave DCM.
• Análisis genético que incluye mapeo de locus y secuenciación de exoma completo para identificar variantes de WDR59.
• Secuenciación de ARN (RNA-seq) para confirmar los efectos de empalme perjudiciales de las variantes identificadas.

Principales resultados:

• Se identificaron seis individuos con síndrome autosómico recesivo DCM ligado a las variantes del gen WDR59.
• Los pacientes saudíes compartían una variante fundadora homocigótica (c.2887G>A), mientras que un paciente francés tenía variantes heterocigóticas compuestas.
• La secuenciación de ARN confirmó los efectos de empalme perjudiciales de las variantes identificadas de WDR59.

Conclusiones:

• WDR59 se propone como un nuevo gen implicado en la DCM autosómica recesiva.
• La desregulación de la vía de señalización GATOR2-mTORC1 está implicada como el mecanismo subyacente a la disfunción cardíaca relacionada con WDR59.
• Se necesita más investigación para validar este vínculo y explorar estrategias terapéuticas dirigidas al equilibrio de la autofagia mTORC1-autofagia.