Recorridos endocíticos y remodelación de la actina Mediante Desorganización de VE-caderina inducida por everolimus y...

Área de la Ciencia:

• Biología de las células endoteliales.
• Biología vascular Biología vascular
• Farmacología Farmacología.

Sus antecedentes:

• La cadherina endotelial vascular (VE-cadherin) es crucial para las uniones de adherencias endoteliales y la integridad vascular.
• La disfunción de la barrera endotelial (DBE) es un efecto secundario conocido de los análogos de la rapamicina como el everolimus (EVL).
• Los mecanismos moleculares precisos que vinculan EVL a EBD no se comprenden bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo el everolimus (EVL) afecta la organización de la VE-cadherina, el tráfico, la estructura citoesquelética y la función de barrera en las células endoteliales.
• Para dilucidar las vías celulares involucradas en la disfunción de la barrera endotelial inducida por EVL.

Principales métodos:

• Las células endotelial de la vena umbilical humana (HUVEC) fueron tratadas con EVL.
• La organización de la VE-caderina se evaluó mediante microscopía confocal.
• Los cambios citosqueléticos se analizaron a través de la anisotropía de F-actina.
• La endocitosis, la degradación lisosómica y el tráfico de Golgi fueron inhibidos farmacológicamente.
• La función de la barrera endotelial se midió utilizando ensayos de permeabilidad TEER y de dextrano.

Principales resultados:

• EVL causó una interrupción dependiente del tiempo de VE-caderina, aumentando las uniones puntuales.
• La inhibición de la endocitosis o la degradación lisosómica preservó parcialmente la continuidad VE-cadherina.
• La interrupción de la vía de Golgi obstaculizó la recuperación de la VE-cadherina.
• La EVL indujo la remodelación citosquelética y deterioró significativamente la función de la barrera endotelial, aumentando la permeabilidad.

Conclusiones:

• Everolimus compromete la integridad de la barrera endotelial a través de la internalización de VE-cadherina y la degradación lisosómica.
• La remodelación citoesquelética y el tráfico mediado por Golgi juegan un papel importante en el EBD inducido por EVL.
• Estos hallazgos proporcionan información mecánica sobre los efectos vasculares de la inhibición de mTOR basada en rapalog.