La exposición prenatal al cadmio y la infertilidad masculina en ratones: un estudio mecanicista multigeneracional

Área de la Ciencia:

• Biología Reproductiva Biología Reproductiva.
• Toxicología Toxicología.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La infertilidad masculina afecta a numerosas parejas en todo el mundo.
• La exposición prenatal a toxinas ambientales como el cadmio (Cd) puede afectar la salud de la descendencia y la susceptibilidad a las enfermedades.
• Los efectos multigeneracionales de la exposición prenatal a Cd en la fertilidad masculina y los mecanismos subyacentes no se comprenden bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar los efectos multigeneracionales de la exposición prenatal al cadmio en la fertilidad de la descendencia masculina.
• Aclarar los mecanismos moleculares, incluida la regulación de NR4A1 y la participación del sistema ubiquitina-proteasoma, en la subfertilidad masculina inducida por el cadmio.
• Identificar nuevos factores, como las ligasas E3 y las modificaciones del ARN, que contribuyen a la toxicidad reproductiva transgeneracional.

Principales métodos:

• Desarrollo de un nuevo modelo murino multigeneracional de subfertilidad masculina inducida por la exposición prenatal al cadmio.
• Medición de los niveles de testosterona y la actividad de la enzima esteroideogénica en testículos de cría.
• Análisis de la ubiquitinación de NR4A1, la actividad del sistema ubiquitina-proteasoma (usando MG132), la identificación de la ligasa E3 (RAPSN), el epitranscriptoma m6A y los niveles de YTHDC2.

Principales resultados:

• La exposición prenatal a Cd condujo a una subfertilidad masculina multigeneracional, caracterizada por una reducción de la testosterona y las enzimas esteroideogénicas.
• La degradación dependiente de la ubiquitina de NR4A1 se mejoró a través de las generaciones, y el tratamiento con MG132 restauró los niveles de NR4A1 y de la enzima.
• RAPSN fue identificado como una nueva ligasa E3 que media la ubiquitinación de NR4A1, con su expresión regulada al alza por el aumento de la modificación m6A del ARNm Rapsn.
• La reducción de los niveles de YTHDC2 en los testículos de la descendencia se correlacionó con un aumento de la estabilidad del ARNm Rapsn y la expresión de RAPSN, lo que contribuye a la subfertilidad masculina.

Conclusiones:

• La exposición prenatal al cadmio induce un fenotipo de subfertilidad masculina multigeneracional en ratones.
• El mecanismo implica una mayor degradación de NR4A1 mediada por la E3 ligasa RAPSN, que está regulada al alza debido a la reducción de YTHDC2 y el aumento de la modificación m6A del ARNm Rapsn.
• Estos hallazgos resaltan el papel crítico de las modificaciones de YTHDC2 y ARN en la mediación de la toxicidad reproductiva transgeneracional por exposiciones ambientales.