Descubrimiento de Interacciones Epistáticas en la Evolución del SARS-CoV-2 Mediante Modelos Ocultos de Markov

Área de la Ciencia:

• Virología y Biología Evolutiva; Biología Computacional y Bioinformática; Vigilancia Genómica

Sus antecedentes:

• Las interacciones epistáticas, donde las mutaciones afectan colectivamente la aptitud viral, son cruciales para comprender la evolución de patógenos, pero a menudo se analizan utilizando métodos estáticos.
• Los enfoques anteriores carecen de la capacidad de capturar la naturaleza dinámica y temporal de estas complejas relaciones genéticas dentro de las poblaciones virales en evolución como el SARS-CoV-2.
• La predicción de la evolución de patógenos requiere métodos que puedan tener en cuenta cómo interactúan las mutaciones a lo largo del tiempo.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar un marco de modelo oculto de Markov (HMM) para capturar la dinámica temporal de las relaciones epistáticas en el SARS-CoV-2.
• Abordar las limitaciones de los enfoques estáticos basados en redes introduciendo un análisis consciente del tiempo de las interacciones mutacionales.
• Proporcionar herramientas computacionales para la detección temprana de variantes virales y la comprensión de sus trayectorias evolutivas.

Principales métodos:

• Se desarrolló un modelo oculto de Markov (HMM) para modelar pares de variantes de aminoácidos individuales como un sistema de dos estados (vinculados/no vinculados).
• Las probabilidades de emisión se derivaron de la teoría del desequilibrio de ligamiento y las probabilidades de transición se optimizaron utilizando el algoritmo de Baum-Welch.
• Se empleó una validación basada en permutaciones con reducción de ruido de orden temporal para garantizar la precisión de la señal biológica, aplicada a más de 2 millones de secuencias de proteínas de espiga del SARS-CoV-2.

Principales resultados:

• El HMM identificó tres clases de dinámicas epistáticas: vínculos permanentes (0,3%), transitorios (0,3%) y oscilantes (0,7%).
• El análisis de la variante Alpha reveló una mayor y significativa vinculación epistática (78%) en comparación con los pares generales de proteínas de espiga (1,3%), con muchos patrones oscilantes.
• El marco detectó interacciones epistáticas conocidas y novedosas, identificó redes tempranas de la variante Alpha y reveló patrones dinámicos distintos para las variantes Delta y Omicron.

Conclusiones:

• El marco temporal del HMM captura eficazmente la naturaleza dinámica de las interacciones epistáticas en el SARS-CoV-2, superando a los métodos estáticos.
• Este enfoque proporciona información valiosa sobre la evolución de variantes, identificando patrones de ligamiento específicos (por ejemplo, oscilantes) que indican una selección dependiente de la frecuencia.
• Las herramientas computacionales permiten la vigilancia genómica en tiempo real, facilitando la detección temprana de variantes y una comprensión más profunda de la evolución viral.