El complejo RAD51C-XRCC3 regula la resolución de R-loops mediada por FANCM para proteger la integridad del genoma

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular
• Genética
• Reparación del ADN

Sus antecedentes:

• La anemia de Fanconi (FA) es un trastorno genético raro que causa insuficiencia de la médula ósea, defectos de nacimiento y susceptibilidad al cáncer.
• Las mutaciones en los paralogos de RAD51 se han relacionado con afecciones similares a la FA y cánceres, con funciones conocidas en la reparación del ADN pero funciones poco claras durante el estrés de replicación.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de los paralogos de RAD51, específicamente el complejo RAD51C-XRCC3 (CX3), en la vía de la anemia de Fanconi y la respuesta al estrés de replicación.
• Elucidar el mecanismo por el cual el complejo CX3 influye en el procesamiento de R-loops y la estabilidad genómica.

Principales métodos:

• Se investigó la interacción entre el complejo CX3 y FANCM.
• Se evaluó el impacto de la función del complejo CX3 y un mutante patológico (RAD51C R258H) en la resolución de R-loops y la inestabilidad genómica.
• Se examinó el papel del complejo CX3 en las colisiones transcripción-replicación (TRC).

Principales resultados:

• El complejo CX3 suprime los R-loops, las colisiones transcripción-replicación (TRC) y la inestabilidad genómica en condiciones fisiológicas y de estrés de replicación.
• El complejo CX3 interactúa físicamente con FANCM, promoviendo su reclutamiento a sitios de R-loop para su resolución.
• Un mutante patológico de RAD51C altera la interacción con FANCM y el procesamiento de R-loops, lo que conduce a inestabilidad genómica.

Conclusiones:

• El complejo CX3 desempeña un papel crucial en la vía de la anemia de Fanconi al mediar la tolerancia a los R-loops.
• El complejo CX3 previene la inestabilidad genómica inducida por R-loops a través de la resolución de R-loops dependiente de FANCM, independientemente de su papel en el mantenimiento de la horquilla.