Pérdida de variantes de función en HPDL altera el desarrollo cortical humano a través de alteraciones de la función...

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Biología del Desarrollo
• Biología Mitocondrial

Sus antecedentes:

• El desarrollo del cerebro humano depende de una regulación espaciotemporal precisa.
• La disfunción mitocondrial se relaciona cada vez más con los trastornos del neurodesarrollo.
• La paraplejía espástica hereditaria relacionada con mutaciones en el gen HPDL presenta anomalías corticales.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de HPDL (4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa-like) en la neurogénesis cortical y la actividad mitocondrial.
• Comprender los mecanismos moleculares subyacentes a los defectos del neurodesarrollo asociados con HPDL.

Principales métodos:

• Se utilizaron células de neuroblastoma mutantes y células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes.
• Se generaron neuronas corticales y organoides para estudios de diferenciación.
• Se realizaron análisis de secuenciación de ARN (RNA-seq) y de morfología y función mitocondrial.
• Se investigaron los efectos de tratamientos con antioxidantes y CoQ10.

Principales resultados:

• La deficiencia de HPDL afecta el ensamblaje de la supercomplejo de la cadena respiratoria y el equilibrio redox.
• Las mutaciones de HPDL conducen a neurogénesis prematura, reducción de la proliferación de progenitores y alteración de la composición cortical.
• Los organoides corticales mutantes exhiben un fallo en el crecimiento que se asemeja a la microcefalia.
• Se observaron defectos en el ensamblaje del respirasoma y un aumento de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS).

Conclusiones:

• HPDL es fundamental para coordinar la proliferación de progenitores corticales, la neurogénesis y la función mitocondrial.
• La disfunción de HPDL contribuye a las anomalías del neurodesarrollo observadas en la paraplejía espástica hereditaria.
• Los tratamientos dirigidos con antioxidantes e intermedios de CoQ10 muestran potencial para estrategias terapéuticas personalizadas.