Variantes en MTNAP1 subyacen a un trastorno neurodegenerativo al alterar la estabilidad mitocondrial

Área de la Ciencia:

• Neurogenética
• Biología Mitocondrial
• Trastornos del Neurodesarrollo

Sus antecedentes:

• Las mutaciones en genes de proteínas mitocondriales se relacionan con enfermedades neurodegenerativas.
• Las mitocondrias son vitales para la energía y la señalización neuronal.
• Los trastornos del neurodesarrollo a menudo implican atrofia cerebral progresiva.

Objetivo del estudio:

• Investigar MTNAP1 como un nuevo gen relacionado con un trastorno del neurodesarrollo autosómico recesivo.
• Caracterizar la base clínica y molecular de este trastorno.

Principales métodos:

• La secuenciación del exoma basada en tríos identificó variantes bialélicas de pérdida de función en MTNAP1.
• Los estudios funcionales utilizaron fibroblastos derivados de pacientes y células neuronales silenciadas.
• El modelado estructural y los análisis biofísicos evaluaron el impacto de las variantes.

Principales resultados:

• Se identificaron variantes de sentido erróneo (p.G553R) y sin sentido (p.Y13X) homocigotas en MTNAP1.
• Se observó fragmentación mitocondrial, reducción de la fosforilación oxidativa y aumento de las ROS.
• La variante p.G553R desestabilizó MTNAP1, alterando la unión y causando agregación.

Conclusiones:

• MTNAP1 es crucial para la homeostasis mitocondrial.
• Las variantes patogénicas de MTNAP1 causan un nuevo trastorno neurodegenerativo progresivo.
• Este descubrimiento amplía las causas genéticas de los trastornos del neurodesarrollo.