Una prueba agnóstica de firmas para diferencias entre espectros de mutación tumoral revela efectos de carcinógenos y...

Área de la Ciencia:

• Genómica
• Investigación del Cáncer
• Bioinformática

Sus antecedentes:

• Identificar firmas mutacionales en el cáncer es crucial para comprender la mutagenesis.
• Las herramientas existentes carecen de una métrica estandarizada para cuantificar diferencias significativas en las exposiciones de firmas entre grupos de muestras.

Objetivo del estudio:

• Introducir y validar una métrica novedosa y agnóstica de firmas para detectar diferencias significativas en las exposiciones mutacionales entre grupos de muestras.
• Demostrar la utilidad de esta métrica para descubrir factores ambientales y genéticos que influyen en la mutagenesis.

Principales métodos:

• Se desarrolló el método de permutación de distancia del espectro de mutación agregado (AMSD) como una métrica agnóstica de firmas.
• Se aplicó AMSD para reanalizar un estudio de exposición a carcinógenos en ratones.
• Se utilizó AMSD para investigar las diferencias asociadas con la ascendencia en los espectros de mutación tumoral humana en diez tipos de cáncer.

Principales resultados:

• Once de veinte carcinógenos probados indujeron cambios significativos en el espectro de mutación en ratones, y muchos alteraron las composiciones de firmas endógenas en lugar de crear firmas distintas.
• Se identificaron diferencias significativas asociadas con la ascendencia en los espectros de mutación tumoral en diez tipos de cáncer humano.
• Se descubrieron diferencias mutacionales previamente no reportadas asociadas con la ascendencia, como un aumento de SBS17a/b en carcinomas esofágicos europeos.

Conclusiones:

• El método de permutación de distancia del espectro de mutación agregado (AMSD) es una herramienta robusta para detectar diferencias en las exposiciones mutacionales entre grupos.
• AMSD complementa el análisis de deconvolución de firmas y ayuda a descubrir influencias ambientales y genéticas en la mutagenesis.