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Updated: Feb 23, 2026

Monitoring On-Target Signaling Responses in Larval Zebrafish - Z-REX Unmasks Precise Mechanisms of Electrophilic Drugs and Metabolites

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Published on: June 2, 2023

Descubrimiento de nuevos degradantes de enlace dirigidos a la etiqueta hidrofóbica Keap1 (HyT) con una potente

Zhiying Li¹, Mingjie Liu¹, Haiyang Zhao¹

¹Key Laboratory of Chemical Biology (Ministry of Education), School of Pharmaceutical Sciences, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, 250012, PR China.

European journal of medicinal chemistry

|February 21, 2026

Resumen

Los investigadores desarrollaron nuevos degradantes hidrofóbicos de fijación de etiquetas (HyTTD) para dirigirse a Keap1, activando la respuesta antioxidante Nrf2. El compuesto de plomo, NBE5, se muestra prometedor para el tratamiento de enfermedades relacionadas con redox como la enfermedad inflamatoria intestinal.

Área de la Ciencia:

La bioquímica es la bioquímica.
Biología Molecular Biología Molecular
Descubrimiento de Drogas Descubrimiento de Drogas

Sus antecedentes:

La degradación proteica dirigida es una estrategia clave para la homeostasis redox.
Los PROTAC basados en CRBN que se dirigen a Keap1 activan Nrf2 pero se enfrentan a la resistencia y las limitaciones de tamaño.

Objetivo del estudio:

Desarrollar nuevos agentes degradantes dirigidos a Keap1.1.
Para superar las limitaciones de los PROTACs existentes.
Para identificar candidatos terapéuticos potentes para enfermedades relacionadas con el redox.

Principales métodos:

Diseño y síntesis de dos series de degradantes hidrofóbicos de unión de etiquetas (HyTTD) basados en CDDO.
Evaluación de la eficiencia de degradación en múltiples líneas celulares.
Estudios mecanicistas de las vías de degradación.

Principales resultados:

Identificó NBE5, un HyTTD que contiene etiquetas de norbornene, como el compuesto más potente.
NBE5 degradó efectivamente Keap1 y activó la respuesta antioxidante Nrf2.
Descubrió un proceso único de degradación de doble vía (UPS y autofagia-lisosoma).

Conclusiones:

HyTTD es una estrategia de degradación viable para Keap1.1.
NBE5 es un candidato terapéutico prometedor para patologías relacionadas con redox, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal.

Palabras clave:

La bardoxolona es también conocida como Bardoxolone.La etiqueta hidrofóbica es una etiqueta hidrofóbica.Enfermedad inflamatoria del intestino enfermedad inflamatoria del intestino.El Keap1 es uno de ellos.Nrf2 activación de la activación de Nrf2.La degradación proteica dirigida a la degradación de las proteínas.

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