Una estrategia de reutilización de fármacos guiada por objetivos para el descubrimiento de antibacterianos

Área de la Ciencia:

• Microbiología Microbiología.
• Química computacional es la química computacional.
• Descubrimiento de Drogas Descubrimiento de Drogas

Sus antecedentes:

• El aumento de la resistencia a los antibióticos requiere nuevas estrategias de desarrollo antibacteriano.
• La reutilización de fármacos (DR) presenta un enfoque viable para acelerar el descubrimiento de nuevos agentes antibacterianos.
• Este estudio valida una estrategia basada en DR para identificar nuevos antibacterianos contra patógenos resistentes.

Objetivo del estudio:

• Para examinar computacionalmente una gran biblioteca de medicamentos no antibacterianos aprobados en busca de una potencial actividad antibacteriana.
• Para validar experimentalmente la eficacia antibacteriana de los fármacos candidatos identificados a través del acoplamiento molecular.
• Para dilucidar el mecanismo de acción de prometedores fármacos reutilizados.

Principales métodos:

• Acoplamiento molecular de 2.027 fármacos aprobados contra 125 proteínas bacterianas esenciales utilizando Vina-GPU.
• Cribado in vitro de 14 fármacos candidatos contra seis cepas de bacterias Gram negativas.
• Los ensayos con no-peptídeo de polimixina B (PMBN) y las mediciones de densidad óptica para determinar las tasas de inhibición.
• Validación del mecanismo utilizando resonancia de plasma de superficie (SPR), simulaciones de dinámica molecular (MD) y experimentos de rescate de folato.

Principales resultados:

• Varios medicamentos no antibacterianos demostraron una actividad antibacteriana significativa en el cribado preliminar.
• El acoplamiento molecular identificó posibles interacciones fármaco-objetivo para la eficacia antibacteriana.
• Múltiples fármacos reutilizados mostraron una actividad de amplio espectro contra varias especies bacterianas.
• La combinación de lifitegrast y PMBN inhibió efectivamente seis bacterias Gram-negativas.

Conclusiones:

• Lifitegrast, en combinación con PMBN, muestra potentes efectos inhibidores contra seis cepas de bacterias Gram-negativas.
• La evidencia preliminar sugiere que las funciones de lifitegrast inhiben la FolA, una enzima clave en el metabolismo del ácido fólico.
• Se requiere una mayor investigación sobre la relación estructura-actividad de lifitegrast para optimizar su potencial antibacteriano.