PP4 modula el cruce entre macrófagos y neutrófilos para restringir la NETosis impulsada por CCL5 en la sepsis

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Fisiopatología Fisiopatología.

Sus antecedentes:

• La sepsis es una condición potencialmente mortal que se caracteriza por una inflamación excesiva y una insuficiencia multiorgánica.
• Se observa una reducción de la expresión de la proteína fosfatasa 4 (PP4) de las células mieloides en la sepsis humana fatal.
• El papel específico de PP4 en las interacciones macrófago-neutrófilo durante la sepsis no se entiende bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar la función específica del tipo celular de PP4 en la regulación de la inmunidad innata durante la sepsis.
• Para dilucidar los mecanismos moleculares por los cuales PP4 influye en el cruce entre macrófagos y neutrófilos en un modelo de sepsis.

Principales métodos:

• Se generaron ratones knockout PP4 específicos de las células mieloides.
• Sepsis inducida mediante ligadura y punción cecal (CLP) y desafío de endotoxinas.
• Se analizó la activación de neutrófilos, la NETosis, la producción de ROS y las vías de señalización (CCL5/CCR5, TBK1/IRF3, ERK1/2).

Principales resultados:

• Los ratones con deficiencia de PP4 mostraron una mayor susceptibilidad a la sepsis y daño tisular severo.
• La pérdida de PP4 condujo a una desregulación de la señalización CCL5/CCR5, mejorando la activación de los neutrófilos y la NETosis.
• PP4 TBK1 desfosforilado directamente, suprimiendo la producción de CCL5; ERK1/2 mediado por la regulación de CCR5 en los neutrófilos.

Conclusiones:

• PP4 es un regulador crítico del cruce macrófago-neutrófilo y la NETosis en la sepsis.
• La vía de señalización CCL5/CCR5 es un mediador clave del efecto protector de PP4.
• Dirigirse a PP4 o a la vía CCL5/CCR5 ofrece una estrategia terapéutica potencial para la sepsis.