Relevancia clínica de las variantes de mosaico detectadas por secuenciación exómica

Área de la Ciencia:

• Genética y Genómica.
• Inmunología Inmunología.
• Oncología Oncología.

Sus antecedentes:

• Las variantes mosaicas son causas poco reconocidas de enfermedades como el cáncer y los trastornos inmunológicos.
• La detección de variantes de mosaico es un desafío debido a las bajas fracciones de alelos variantes (VAF), la especificidad tisular y la heterogeneidad clínica.

Objetivo del estudio:

• Investigar la prevalencia, el impacto diagnóstico y la relevancia clínica de las variantes de mosaico en individuos con trastornos inmunológicos.

Principales métodos:

• La secuenciación del exoma se realizó en muestras de sangre y/o saliva de 2655 participantes (2064 afectados).
• Las variantes de mosaico se identificaron utilizando los algoritmos Lofreq2 y Mutect2, con validación ortogonal para un subconjunto.
• Los datos clínicos se analizaron retrospectivamente para determinar la importancia de las variantes detectadas.

Principales resultados:

• Las variantes mosaicas condujeron a diagnósticos moleculares en el 1,4% de los participantes afectados con trastornos inmunológicos, con un 34% perdido por el análisis estándar de la línea germinal.
• El mosaicismo parental se identificó en dos familias, y las variantes de mosaico en los genes de la hematopoyesis clonal tenían implicaciones pronósticas.
• Se encontraron variantes de resistencia a los medicamentos de quimioterapia (NRAS, KRAS, IDH2), lo que pone de relieve las implicaciones potenciales de la estrategia de tratamiento.

Conclusiones:

• Las variantes de mosaico contribuyen significativamente al diagnóstico molecular y al pronóstico de trastornos inmunológicos y hematológicos.
• Los flujos de trabajo de llamadas de variantes de línea germinal actuales con frecuencia pasan por alto variantes de mosaico clínicamente relevantes.