La hipoxia promueve una transición del programa transcripcional adrenérgico al mesenquimal en el neuroblastoma

Área de la Ciencia:

• La neurociencia es la neurociencia.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Oncología Oncología.

Sus antecedentes:

• Las células de neuroblastoma adrenérgico (ADRN) muestran un aumento de TET1 y 5-hidroximetilcitocina (5-hmC) bajo hipoxia.
• El impacto de la hipoxia en el linaje del neuroblastoma mesenquimal (MES) se entiende menos.

Objetivo del estudio:

• Para investigar las respuestas específicas del linaje a la hipoxia en el neuroblastoma.
• Para determinar el efecto de la hipoxia en la deposición de 5-hmC y la expresión génica en las células de ADRN y MES.
• Para correlacionar los cambios en la expresión génica inducidos por la hipoxia con los resultados de supervivencia del paciente.

Principales métodos:

• Líneas celulares de neuroblastoma de ADRN y MES cultivadas bajo condiciones normóxicas e hipóxicas.
• Se evaluó la deposición de 5-hmC, la expresión de ARN y la función mitocondrial.
• Se analizaron los datos de ARN-Seq de los tumores de neuroblastoma disponibles públicamente (GSE62564, GSE73517).
• Desarrolló y aplicó hipoxia y firmas genéticas MES/hipoxia.
• Las firmas correlacionadas con la infiltración de células T y la supervivencia global (OS) evaluada mediante el análisis de Kaplan-Meier.

Principales resultados:

• La hipoxia indujo una modesta señalización de hipoxia en las células MES, pero un aumento significativo de 5-hmC y una disfunción mitocondrial en las células ADRN.
• Las células de ADRN bajo hipoxia mostraron una mayor expresión de los genes de la firma MES y las vías de señalización TNF-α.
• Una nueva firma de MES / hipoxia fuertemente correlacionada con la infiltración de células T.
• Las puntuaciones altas de MES / hipoxia en tumores hipóxicos se asociaron con una mejora significativa de la OS a los 3 años tanto en las cohortes primarias como en las de validación.

Conclusiones:

• La hipoxia impulsa las células de neuroblastoma ADRN hacia un perfil de expresión génica similar al MES.
• La firma de MES / hipoxia identificada es un biomarcador pronóstico potencial para el neuroblastoma.
• Los cambios fenotípicos inducidos por la hipoxia en las células de ADRN pueden influir en la inmunidad antitumoral y la supervivencia del paciente.