Mejora del diseño de uniones de ML con cribado de alto rendimiento: una comparación de las tecnologías de ARNm y...

Área de la Ciencia:

• Biotecnología
• Biología Computacional
• Ingeniería de Proteínas

Sus antecedentes:

• El aprendizaje automático (ML) acelera el diseño de uniones de proteínas *in silico*, pero la validación experimental se queda atrás, creando un cuello de botella.
• Las miniproteínas son terapéuticas prometedoras debido a su tamaño, estabilidad y eficiencia de producción.
• Las plataformas de cribado de alto rendimiento son cruciales para validar las uniones diseñadas computacionalmente.

Objetivo del estudio:

• Comparar la visualización de ARNm y la visualización de superficie de levadura para el cribado de uniones de miniproteínas diseñadas por ML.
• Evaluar el rendimiento de ambas plataformas en la identificación de uniones funcionales contra TLT-1 y B7-H3.
• Evaluar la idoneidad de estas plataformas para el descubrimiento de miniproteínas terapéuticas.

Principales métodos:

• Cribado de bibliotecas de miniproteínas diseñadas por ML utilizando tanto la visualización de ARNm como la visualización de superficie de levadura.
• Comparación directa del rendimiento de la plataforma utilizando una biblioteca de ADN compartida.
• Caracterización biofísica de las uniones seleccionadas para evaluar la afinidad de unión y la estabilidad.

Principales resultados:

• Ambas visualizaciones de ARNm y levadura identificaron uniones funcionales de miniproteínas.
• La visualización de ARNm demostró una cobertura de biblioteca superior y enriqueció preferentemente las uniones con tasas de disociación más lentas.
• Las uniones seleccionadas de ambas plataformas exhibieron fuertes afinidades de unión y altas estabilidades térmicas.

Conclusiones:

• La integración del diseño basado en ML con tecnologías de selección *in vitro* como la visualización de ARNm ofrece un marco escalable para el descubrimiento de miniproteínas terapéuticas.
• La visualización de ARNm es una herramienta poderosa para el cribado de alto rendimiento, que potencialmente rescata diseños funcionales pasados por alto por los sistemas basados en células.
• Este estudio proporciona un enfoque validado para acelerar el descubrimiento de nuevas miniproteínas terapéuticas.