Descubrimiento de inhibidores de la agregación de TDP-43 mediante un marco híbrido de aprendizaje automático

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Química computacional
• Descubrimiento de fármacos

Sus antecedentes:

• La agregación de TDP-43 es central en enfermedades neurodegenerativas como la ELA y la FTD.
• Actualmente faltan tratamientos para las proteinopatías por TDP-43, lo que requiere nuevas estrategias terapéuticas.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y aplicar un enfoque híbrido de aprendizaje automático para identificar moléculas pequeñas que inhiban la agregación de TDP-43.
• Descubrir nuevos candidatos terapéuticos para las proteinopatías por TDP-43.

Principales métodos:

• Se desarrolló un modelo híbrido de aprendizaje automático que integra incrustaciones de GNN, descriptores químicos y anotaciones de objetivos.
• El clasificador XGBoost con análisis SHAP y Búsqueda de Árboles de Monte Carlo identificó características y subestructuras clave.
• Se examinó una biblioteca externa de 3.853 moléculas pequeñas, seguida de acoplamiento molecular y validación experimental.

Principales resultados:

• El modelo identificó la berberrubina y el PE859 como posibles inhibidores de la agregación de TDP-43.
• Ambos compuestos demostraron una unión favorable al dominio RRM de TDP-43.
• La validación experimental confirmó la reducción de la agregación de TDP-43 en modelos celulares y la mejora de los fenotipos en un modelo de C. elegans para PE859.

Conclusiones:

• Una estrategia híbrida de aprendizaje automático acelera eficazmente el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas para enfermedades neurodegenerativas.
• La berberrubina y el PE859 representan candidatos terapéuticos prometedores para las proteinopatías por TDP-43.
• Este enfoque facilita la identificación de compuestos novedosos dirigidos a los mecanismos de agregación de proteínas.