La proteostasis mantiene el potencial de diferenciación de las células T y la función de los linfocitos infiltrantes...

Área de la Ciencia:

• Inmunología; Biología del Cáncer; Proteostasis

Sus antecedentes:

• Los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) a menudo exhiben un fenotipo agotado, lo que limita su eficacia antitumoral.
• Las células T de memoria residentes en el tejido (T_RM) proporcionan protección a largo plazo y se asocian con un mejor pronóstico del paciente cuando están presentes en los tumores.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la proteostasis en la función y diferenciación de las células T.
• Identificar los mecanismos moleculares subyacentes al agotamiento de los TIL y al mantenimiento de las T_RM.
• Explorar estrategias terapéuticas para mejorar la inmunidad antitumoral dirigiéndose a la proteostasis.

Principales métodos:

• Perfilado proteómico y transcriptómico de poblaciones de células T.
• Análisis de la expresión de E3 ubiquitina ligasas (NEURL3, RNF149, WSB1) en TIL y T_RM.
• Ensayos funcionales que evalúan la actividad antitumoral de los TIL y la diferenciación de las células T.
• Modelos preclínicos de inmunoterapia contra el cáncer.

Principales resultados:

• La pérdida de E3 ubiquitina ligasas específicas (NEURL3, RNF149, WSB1) en los TIL se correlaciona con defectos de proteostasis y desplegamiento de proteínas.
• La expresión forzada de estas ligasas preservó las poblaciones de TIL similares a células madre y mejoró la función antitumoral.
• La eliminación de ligasas alteró la función de los TIL y la diferenciación de las células T durante la infección.
• La restauración de la expresión de ligasas mejoró los resultados de la inmunoterapia en modelos preclínicos de cáncer.

Conclusiones:

• La proteostasis, regulada por las E3 ubiquitina ligasas, es fundamental para mantener la función de los TIL y prevenir el agotamiento.
• La actuación sobre las vías de proteostasis ofrece una estrategia prometedora para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer.
• La restauración de la expresión de E3 ligasas puede rescatar la función de los TIL y mejorar las respuestas antitumorales.