Un enfoque escalable para resolver variantes de significado incierto

Área de la Ciencia:

• Genómica
• Análisis de variantes genéticas
• Genética clínica

Sus antecedentes:

• Más del 90% de las variantes de sentido erróneo en genes asociados a enfermedades son variantes de significado incierto (VUS).
• Los datos experimentales limitados y la traducción clínica dificultan la interpretación de la mayoría de las variantes genéticas.
• El Consorcio de Impacto de la Variación Genómica en la Función tiene como objetivo abordar esta brecha.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un flujo de trabajo escalable para reclasificar las variantes existentes de significado incierto.
• Minimizar el número de variantes futuras clasificadas como VUS.
• Permitir la traducción clínica de los datos de efectos de variantes.

Principales métodos:

• Generó datos experimentales para >63,000 variantes en 10 genes utilizando ensayos multiplexados y en placa.
• Curó >193,000 mediciones de efectos de variantes generadas por la comunidad en 30 genes adicionales.
• Desarrolló métodos de calibración automatizados para traducir datos experimentales y predictivos en evidencia clínica.

Principales resultados:

• Reclasificó el 75% de 16,115 VUS como patógenos o benignos con <1% de error utilizando el nuevo flujo de trabajo.
• Preclasificó el 62% de >90,000 variantes no observadas como patógenas o benignas.
• Validó datos, evidencia y clasificaciones utilizando el programa de investigación All of Us.

Conclusiones:

• Un enfoque sistemático y escalable que utiliza evidencia experimental y predictiva puede resolver la mayoría de los VUS existentes y futuros para 40 genes.
• Este trabajo demuestra el potencial para potenciar la medicina genómica mediante la reducción de los VUS.
• Se crearon recursos interactivos para facilitar el uso clínico de datos de variantes calibrados.