Entrega intratecal de (G ₄ C ₂ ) ₁₄₉ en ratones con deficiencia de C9orf72 produce disfunción motora leve y...

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genética
• Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La expansión de repeticiones del gen C9orf72 es la principal causa genética de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (DFT).
• Los modelos de ratón existentes a menudo no representan adecuadamente la patología de la médula espinal crucial para la patogénesis de la ELA/DFT.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar un nuevo sistema de administración de genes mediado por AAV para modelar la ELA/DFT asociada a C9orf72.
• Investigar los efectos combinados de la expansión de repeticiones de C9orf72 y la pérdida de función génica en la función neurológica y la patología.

Principales métodos:

• Se administró virus adenoasociado (AAV) que codifica 149 repeticiones de (G4C2) por vía intratecal en ratones neonatos.
• Se utilizaron ratones con diversos grados de pérdida endógena de C9orf72 para estudiar los mecanismos de ganancia y pérdida de función.
• Los análisis longitudinales incluyeron pruebas de función motora, observaciones conductuales y evaluaciones patológicas detalladas de la médula espinal.

Principales resultados:

• Se logró una expresión generalizada en el sistema nervioso central (SNC), con una focalización significativa en la médula espinal.
• La expresión de repeticiones se correlacionó con debilidad muscular progresiva y anomalías sutiles en la marcha.
• Las regiones motoras espinales mostraron acumulación de proteína de repetición de dipéptidos, pérdida neuronal (reducción de NeuN), activación glial e inclusiones de TDP-43 fosforilada.
• Se observaron déficits de coordinación e hiperactividad, y algunos fenotipos dependieron del genotipo.

Conclusiones:

• La expresión en todo el SNC de repeticiones de C9orf72, junto con niveles reducidos de C9orf72, crea un modelo válido y leve de ELA/DFT.
• Este modelo recapitula eficazmente las características patológicas clave y los déficits funcionales relevantes para la enfermedad humana.
• Los hallazgos resaltan la importancia de la patología de la médula espinal en la neurodegeneración relacionada con C9orf72.