ABHD6 no enzimático interactúa con el eje Akt-FoxO1 para regular la resistencia a la insulina hepática selectiva

Área de la Ciencia:

• Hepatología e investigación metabólica.
• Mecanismos moleculares de la enfermedad hepática.
• Función y regulación de enzimas.

Sus antecedentes:

• La proteína 6 que contiene el dominio alfa/beta-hidrolasa (ABHD6) es conocida por sus funciones enzimáticas en la secreción de insulina.
• Las funciones no enzimáticas de ABHD6, particularmente en la salud del hígado, siguen sin caracterizarse.
• Los niveles de ABHD6 aumentan con la obesidad y el envejecimiento, sugiriendo un papel en la disfunción metabólica.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel no enzimático de ABHD6 en la resistencia a la insulina hepática selectiva.
• Determinar la contribución de ABHD6 a la enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MASLD) y fibrosis hepática.
• Elucidar el mecanismo molecular por el cual ABHD6 influye en el metabolismo hepático.

Principales métodos:

• Generación de modelos de ratón con deleción e sobreexpresión específica de ABHD6 en el hígado.
• Análisis de la resistencia a la insulina hepática, MASLD y marcadores de fibrosis hepática.
• Investigación de la translocación nuclear de ABHD6 y la interacción con la vía de señalización Akt/FoxO1.
• Estudios funcionales que involucran la reducción/sobreexpresión de hepatocitos y la entrega de genes mediada por AAV en ratones.

Principales resultados:

• Se identifica ABHD6 como un nuevo regulador de la resistencia a la insulina hepática selectiva y contribuye a MASLD y fibrosis hepática.
• La función no enzimática de ABHD6, no su actividad enzimática, es responsable de estos efectos.
• ABHD6 se trasloca al núcleo, interactuando con el eje Akt/FoxO1 para modular la actividad de FoxO1.
• FoxO1 es esencial para la regulación mediada por ABHD6 de la tolerancia a la glucosa y la gluconeogénesis hepática.

Conclusiones:

• ABHD6 posee una función no enzimática previamente no reconocida, crítica para regular la resistencia a la insulina hepática.
• Esta actividad no enzimática de ABHD6 juega un papel importante en la patogénesis de MASLD y fibrosis hepática.
• La focalización de la función no enzimática de ABHD6 presenta una vía terapéutica potencial para MASLD y afecciones hepáticas asociadas.