Arquitectura genética y de tipos celulares corticales de susceptibilidad al autismo

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genética
• Biología del Desarrollo

Sus antecedentes:

• Los trastornos del espectro autista (TEA) están relacionados con variantes genéticas raras que afectan el desarrollo cerebral.
• La investigación previa se centró en genes de TEA limitados y de alta confianza, principalmente en neuronas prenatales.
• Estudios posnatales muestran cambios transcripcionales asociados con el TEA tanto en neuronas como en glía.

Objetivo del estudio:

• Mapear de manera integral la susceptibilidad genética al TEA en todos los tipos celulares de la corteza prefrontal humana a lo largo del desarrollo.
• Analizar seis clases de variantes raras que alteran genes en una gran cohorte de individuos con y sin TEA.
• Integrar la susceptibilidad genética con datos transcriptómicos específicos de tipos celulares.

Principales métodos:

• Análisis de carga genética funcional de 124,416 individuos (probands de TEA y miembros de la familia).
• Examen de variantes raras que alteran genes (pérdida de función, de novo, duplicaciones, de novo, heredadas) en diferentes etapas de desarrollo y tipos celulares.
• Correlación de la susceptibilidad genética con datos transcriptómicos de cerebros de TEA post mortem.

Principales resultados:

• La susceptibilidad genética al TEA muestra una arquitectura amplia y dinámicamente desarrollada en los tipos celulares corticales.
• Las variantes de pérdida de función y de novo están relacionadas con la susceptibilidad celular prenatal.
• Las duplicaciones, las de novo y las variantes heredadas aumentan la susceptibilidad en las células gliales y posnatales, incluida la microglía.
• Las variantes heredadas de pérdida de función implican a la microglía en la susceptibilidad al TEA, respaldado por datos transcriptómicos cerebrales.
• Las variantes que alteran genes expresados diferencialmente en cerebros de TEA post mortem contribuyen significativamente a la susceptibilidad al TEA.

Conclusiones:

• El riesgo genético del TEA es específico del tipo celular y del desarrollo, y afecta tanto a las etapas prenatales como a las posnatales.
• El estudio revela la contribución de las células gliales, en particular la microglía, a la susceptibilidad del TEA.
• Se propone un marco integrador y consciente del tipo celular para interpretar la genética del riesgo del TEA, destacando la convergencia entre la susceptibilidad genética y los cambios transcriptómicos.