Expresión del gen C9orf72 de tipo salvaje como modificador genético de la supervivencia en la ELA C9

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genética
• Genómica

Sus antecedentes:

• La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es altamente hereditaria, pero la mayoría de los casos carecen de causas genéticas claras y progresión predecible.
• La comprensión de las variaciones genéticas no codificantes y raras en tipos de células relevantes es crucial para la investigación de la ELA.

Objetivo del estudio:

• Crear un atlas multiómico de locus de rasgos cuantitativos (QTL) a partir de neuronas motoras humanas para vincular la variación genética con los fenotipos de la ELA.
• Identificar variantes regulatorias que influyen en la expresión génica y la progresión de la enfermedad en pacientes con ELA.

Principales métodos:

• Se generó un atlas multiómico de QTL a partir de 594 líneas de neuronas motoras humanas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (522 pacientes con ELA, 72 controles).
• Se realizó secuenciación del genoma completo y se mapearon cis-QTL para la accesibilidad de la cromatina, el empalme y la expresión génica.
• Se analizaron datos clínicos, incluida la duración de la enfermedad y las puntuaciones de ALSFRS-R, para la estratificación de pacientes.

Principales resultados:

• Se identificaron haplotipos regulatorios en el alelo C9orf72 de tipo salvaje que influyen en su expresión en las neuronas motoras.
• Se estratificaron los pacientes con ELA C9 en cuatro subgrupos con distintas trayectorias de supervivencia basadas en la expresión de C9orf72.
• Se detectaron variantes ultra-raras que crean exones crípticos y variantes estructurales/sin sentido en genes conocidos de ELA, lo que explica casos previamente no diagnosticados.

Conclusiones:

• El mapeo de QTL en neuronas motoras derivadas de pacientes revela modificadores regulatorios de la progresión de la ELA.
• La expresión del gen C9orf72 de tipo salvaje actúa como un modificador genético de la duración de la enfermedad en la ELA.
• Este marco permite la atribución de riesgo informada genéticamente y la estratificación de pacientes para enfermedades neurológicas complejas como la ELA.