Perspectivas genómicas sobre el consumo de sustancias y los trastornos desinhibitorios

Área de la Ciencia:

• Genética Psiquiátrica
• Neurociencia
• Genómica

Sus antecedentes:

• Los trastornos del espectro externalizante, incluido el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y el trastorno de conducta, coexisten con frecuencia.
• La etiología genética compartida es un factor clave que contribuye a la comorbilidad de estos trastornos.

Objetivo del estudio:

• Investigar la arquitectura genética compartida de la psicopatología externalizante.
• Identificar genes y vías neuronales específicos implicados en estos trastornos.

Principales métodos:

• Se realizó un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) multi-ascendencia en más de 4 millones de individuos.
• Se utilizaron análisis de fine-mapping, priorización de genes y bioinformática para identificar genes efectores y mecanismos neuronales.
• Se realizaron análisis de reposicionamiento de fármacos y se desarrolló un índice poligénico de genoma completo.

Principales resultados:

• Se identificaron 1.294 regiones genómicas y 961 genes efectores asociados con un factor externalizante.
• Se reveló una arquitectura neuronal que involucra neuronas GABAérgicas y glutamatérgicas, implicando receptores GABA_A, señalización dopaminérgica y vías neuroesteroides.
• Un índice poligénico explicó hasta el 12% de la varianza externalizante en cohortes de ascendencia europea.

Conclusiones:

• Se mapeó la etiología genética compartida de la psicopatología externalizante.
• Se identificaron mecanismos del neurodesarrollo y sinápticos con relevancia traslacional potencial para el tratamiento.
• Se destacó el poder predictivo diferencial de los índices poligénicos entre ancestros.