ESRP1 impulsa la transición epitelial-mesenquimal activando el eje de señalización EPAC-RAP1A

Área de la Ciencia:

• Medicina Pulmonar
• Biología Celular
• Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar fatal en la que la transición epitelial-mesenquimal (EMT) es una característica patológica clave.
• Los mecanismos moleculares precisos que impulsan la EMT en la FPI siguen sin comprenderse completamente.
• Este estudio investiga el papel de la proteína 1 reguladora del empalme epitelial (ESRP1) en la patogénesis de la EMT en la FPI.

Objetivo del estudio:

• Elucidar la función de ESRP1 en la regulación de la EMT durante la patogénesis de la FPI.
• Identificar los actores moleculares aguas abajo de ESRP1 involucrados en la EMT.
• Establecer la jerarquía regulatoria entre ESRP1, Epac y Rap1a en la FPI.

Principales métodos:

• Se establecieron modelos de ratón con FPI utilizando bleomicina (BLM) y se analizó el tejido pulmonar mediante secuenciación de ARN de célula única (scRNA-seq).
• Se validó la función de ESRP1 en la EMT utilizando qPCR, western blot e inmunofluorescencia in vitro e in vivo.
• Se utilizaron lentivirus y siRNA para modular la expresión de ESRP1 en células MLE-12 tratadas con TGF-β1 para estudiar su papel mecanístico en la EMT.

Principales resultados:

• La scRNA-seq identificó una sobreexpresión significativa de ESRP1 en las células epiteliales alveolares de ratones con FPI en comparación con los controles.
• La reducción de ESRP1 suprimió los marcadores de EMT (Epac, Rap1a, N-cad), mientras que la sobreexpresión los potenció.
• La coinmunoprecipitación confirmó las interacciones entre ESRP1, Epac y Rap1a, con Epac y Rap1a aguas abajo de ESRP1.

Conclusiones:

• La sobreexpresión de ESRP1 en las células epiteliales alveolares promueve la progresión de la FPI al inducir la EMT.
• El eje de señalización Epac-Rap1a es una vía aguas abajo crítica regulada por ESRP1 en la EMT asociada a la FPI.
• ESRP1 representa una diana terapéutica potencial para mitigar la EMT en la fibrosis pulmonar idiopática.