El análisis comparativo de conjuntos de datos de exploración de mutaciones profundas en los enterovirus A y B...

Área de la Ciencia:

• Virología Virología.
• Biología evolutiva Biología evolutiva.
• La genómica es la genómica.

Sus antecedentes:

• El escaneo mutativo profundo (DMS) cuantifica los efectos de la mutación en la aptitud viral, pero se esfuerza por diferenciar las restricciones específicas del tipo de las restricciones a nivel de especie.
• Comprender las presiones evolutivas en las familias virales es crucial para descifrar la diversificación y adaptación viral.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un enfoque comparativo de DMS para distinguir entre las restricciones evolutivas específicas del tipo y las de la especie en los enterovirus.
• Aprovechar el DMS comparativo para identificar objetivos conservados para el desarrollo de fármacos antivirales de amplio espectro.

Principales métodos:

• Se contrastaron conjuntos de datos de DMS de todo el proteoma de dos especies de enterovirus prototipos (Enterovirus A y B).
• El análisis comparativo se centró en identificar los efectos de mutación conservados y divergentes en diferentes escalas evolutivas.
• Los datos de DMS se analizaron en busca de firmas evolutivas que reflejen las presiones de selección tanto in vitro como in vivo.

Principales resultados:

• Se identificaron restricciones a nivel de especie en la maquinaria enzimática central y las interfaces de ensamblaje de cápsidas.
• Se observaron restricciones a nivel de tipo en los sitios de interacción huésped en proteínas estructurales y no estructurales.
• La comparación de DMS reveló firmas evolutivas en la naturaleza que divergen de los hallazgos in vitro en los puntos calientes conservados.

Conclusiones:

• Los DMS comparativos diseccionan efectivamente las presiones evolutivas tanto a nivel de tipo como de especie.
• Este enfoque puede guiar el diseño racional de terapias de amplio espectro con altas barreras de resistencia mediante la identificación de objetivos virales conservados y con restricciones mutacionales.
• Se identificó un bolsillo conservado y mutantemente restringido en la helicasa 2C como un objetivo potencial para terapias de enterovirus de amplio espectro.