Reducción de la función de PRC2 causa resistencia a la asparaginasa en T-ALL al disminuir la actividad de la vía WNT

Área de la Ciencia:

• Epigenética; Biología del Cáncer; Oncología Molecular

Sus antecedentes:

• Las mutaciones con pérdida de función en el Complejo Represivo de Policomb 2 (PRC2) se asocian con una mala respuesta al tratamiento en la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL).
• Los mecanismos subyacentes a la resistencia a la terapia de T-ALL debido a alteraciones de PRC2 siguen sin estar claros.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo las alteraciones de PRC2 impactan las vías de señalización en T-ALL.
• Determinar si estos cambios en las vías influyen en la respuesta a las terapias contra la leucemia.

Principales métodos:

• Se utilizó un modelo celular isogénico de T-ALL y datos de pacientes primarios.
• Se integraron análisis transcriptómicos, proteómicos y fosfoproteómicos.
• Se correlacionaron los hallazgos con los perfiles transcripcionales de los pacientes.

Principales resultados:

• La deficiencia de PRC2, específicamente la pérdida de EZH2, redujo marcadamente la actividad de la vía de estabilización de proteínas dependiente de WNT (WNT/STOP).
• La pérdida de PRC2 disminuyó significativamente la sensibilidad a la asparaginasa, un tratamiento clave para la T-ALL.
• Esta resistencia se relacionó con un aumento de la ubiquitinación celular y reservas de asparagina reforzadas debido a la supresión de WNT/STOP.
• La resistencia a la asparaginasa en T-ALL con deficiencia de PRC2 se correlacionó con datos de pacientes y podría mitigarse mediante la inhibición de proteasomas.

Conclusiones:

• La pérdida de PRC2 confiere resistencia a la asparaginasa en T-ALL a través de la supresión de la vía WNT/STOP y el metabolismo celular alterado.
• La inhibición farmacéutica de proteasomas presenta una estrategia potencial para superar la resistencia a la asparaginasa en T-ALL con mutaciones en PRC2.
• La comprensión de estos mecanismos ofrece una vía potencial para mejorar los resultados del tratamiento de inducción.