Células T con CAR (Receptor de Antígeno Quimérico) basadas en CD4 con resistencia a la infección por VIH-1 y eficacia...

Área de la Ciencia:

• Inmunología; Virología; Biotecnología

Sus antecedentes:

• La terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) suprime la replicación del VIH-1 pero no puede eliminar las células del reservorio latente. Las células T con CAR dirigidas a células que expresan VIH-1 Env+ son una estrategia potencial para la eliminación del reservorio. Las células T con CAR basadas en CD4 soluble (sCD4) son vulnerables a la infección por VIH, lo que limita su eficacia terapéutica.

Objetivo del estudio:

• Ingeniería de una terapia de células T con CAR basada en sCD4 resistente al VIH para el control duradero del VIH-1. Mejorar la persistencia y la actividad anti-VIH de las células T con CAR a través de dominios costimulatorios optimizados.

Principales métodos:

• Se diseñó un CAR basado en sCD4 con una mutación S85C (D1C) para la formación de enlaces disulfuro con el Env del VIH-1. Se incorporó el dominio intracelular del mediador de entrada del virus del herpes (HVEM) como dominio costimulatorio. Se evaluó la eficacia de las células T con CAR D1C/sCD4, la resistencia al VIH, la persistencia y el control del rebote viral in vitro y en modelos de ratón humanizados.

Principales resultados:

• Las células T con CAR D1C/sCD4 mostraron una reducción de la entrada viral y resistencia a la infección por VIH-1. La coinhibición de HVEM mejoró la activación de las células T, la citotoxicidad y el fenotipo de memoria central. Las células T con CAR D1C/sCD4 demostraron una persistencia superior y un mejor control del rebote del VIH post-interrupción de la ART in vivo.

Conclusiones:

• La mutación D1C confiere resistencia al VIH a las células T con CAR basadas en sCD4. La coinhibición optimizada con HVEM mejora la función y la durabilidad de las células T con CAR. Esta estrategia combinada ofrece un enfoque prometedor para una terapia de células T con CAR dirigida al VIH eficaz y duradera.