Desarrollo de productos QbD: optimización rápida y escalado de la entrega de siRNA basada en PBAE mediante...

Área de la Ciencia:

• Nanotecnología
• Ciencia de Biomateriales
• Terapia Génica

Sus antecedentes:

• Las nanopartículas de poli(β-amino éster) (PBAE) muestran promesa para la entrega de ARN.
• La falta de reglas de diseño claras dificulta la optimización de las formulaciones de PBAE.
• Los atributos críticos de calidad (CQAs) y los parámetros de proceso críticos (CPPs) requieren definición para un rendimiento consistente.

Objetivo del estudio:

• Establecer un flujo de trabajo guiado por Calidad por Diseño (QbD) para el desarrollo de nanopartículas de siRNA fabricadas mediante microfluídica.
• Identificar los parámetros de formulación que influyen en las propiedades fisicoquímicas de las nanopartículas y el rendimiento de la entrega de ARN.
• Permitir la optimización rápida, el escalado confiable y el rendimiento clínicamente relevante de los portadores de siRNA basados en PBAE.

Principales métodos:

• Combinación de Calidad por Diseño (QbD) y Diseño de Experimentos (DoE) con microfluídica de alto rendimiento.
• Se utilizó el Modelado de Superficie de Respuesta para analizar los parámetros de formulación y los atributos de las nanopartículas.
• Se evaluaron candidatos a polímeros en función de la estabilidad intrapartícula y la eficacia del silenciamiento génico.

Principales resultados:

• Altas tasas de flujo total (TFR ≥ 10), relaciones N/P ≥ 10 y una relación de flujo de buffer:etanol de 1:3 (FRR) produjeron nanopartículas pequeñas y estables.
• Un polímero con cadenas laterales hidrofóbicas/hidrofílicas equilibradas mostró una estabilidad y un silenciamiento génico óptimos.
• La relación de flujo impactó significativamente la eficiencia de transfección y la cinética de silenciamiento génico.
• La formulación principal logró ~95% de silenciamiento génico después de dos semanas de almacenamiento a 4 °C.
• La producción a escala confirmó la transferibilidad de los CPP optimizados y preservó los perfiles de CQA.

Conclusiones:

• Se estableció un flujo de trabajo robusto y escalable guiado por QbD para el desarrollo de nanopartículas de siRNA microfluídicas.
• El flujo de trabajo permite la optimización rápida y el escalado confiable de los sistemas de entrega de ARN basados en PBAE.
• Las formulaciones optimizadas demuestran un rendimiento y estabilidad clínicamente relevantes, allanando el camino para terapias génicas avanzadas.