TMC6 es una nueva diana terapéutica para la hipertrofia cardíaca patológica

Área de la Ciencia:

• Cardiología; Biología Molecular; Biología Celular

Sus antecedentes:

• La hipertrofia cardíaca patológica, una causa importante de insuficiencia cardíaca, carece de dianas terapéuticas efectivas.
• La proteína 6 transmembrana (TMC6) está infra-regulada en corazones hipertróficos, pero su función es desconocida.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de TMC6 en la hipertrofia cardíaca.
• Elucidar el mecanismo molecular por el cual TMC6 regula la hipertrofia cardíaca.
• Evaluar el potencial terapéutico de TMC6 en el remodelado cardíaco inducido por sobrecarga de presión.

Principales métodos:

• Se utilizaron ratones con deleción de Tmc6 específica del corazón sometidos a constricción aórtica transversa.
• Se emplearon miocitos ventriculares de rata neonatos y cardiomiocitos derivados de iPSC editados con CRISPR/Cas9.
• Se realizaron ensayos de localización subcelular, interacción proteína-proteína y péptidos competitivos.
• Se utilizó el serotipo 9 de virus adenoasociado (AAV9)-cTnT-TMC6 para experimentos de rescate in vivo.

Principales resultados:

• La deficiencia de TMC6 exacerbó la hipertrofia de cardiomiocitos y la expresión de genes fetales.
• TMC6 se localizó en el retículo endoplasmático, uniéndose y secuestrando CIB1.
• El secuestro de CIB1 por TMC6 previno la activación de calcineurina/NFAT, una vía hipertrófica clave.
• La sobreexpresión de TMC6 o la administración in vivo de AAV9-cTnT-TMC6 atenuaron las respuestas hipertróficas y mejoraron la función cardíaca.

Conclusiones:

• TMC6 actúa como un supresor endógeno de la hipertrofia cardíaca patológica.
• La interacción TMC6-CIB1 en el retículo endoplasmático inhibe la vía de señalización de calcineurina/NFAT.
• La restauración de la función de TMC6 representa una estrategia terapéutica prometedora para la insuficiencia cardíaca debida a sobrecarga de presión.