FOXO1 integra las vías hemodinámicas, inflamatorias y metabólicas endoteliales en la aterosclerosis

Área de la Ciencia:

• Biología Cardiovascular
• Biología Celular Endotelial
• Mecanismos Moleculares de la Aterosclerosis

Sus antecedentes:

• La aterosclerosis se desarrolla preferentemente en áreas de estrés de cizallamiento del flujo (FSS) alterado, mientras que la FSS laminar es protectora.
• La inflamación endotelial está relacionada con la glucólisis, en contraste con la fosforilación oxidativa antiinflamatoria, pero los mecanismos no están claros.
• El factor de transcripción FOXO1 regula el metabolismo endotelial y la angiogénesis, pero su papel en la inflamación es poco conocido.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de FOXO1 en la inflamación endotelial y su regulación por el estrés de cizallamiento del flujo.
• Dilucidar los mecanismos moleculares por los cuales FOXO1 influye en el desarrollo de la aterosclerosis.
• Identificar dianas terapéuticas potenciales para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Principales métodos:

• Las células endoteliales se expusieron a citoquinas o patrones de flujo definidos in vitro.
• Los ensayos incluyeron inmunofluorescencia, secuenciación de ARN y análisis bioquímicos para evaluar FOXO1.
• Los estudios in vivo utilizaron ratones con deleción de FOXO1 específica de células endoteliales e indujeron hiperlipidemia para modelar la aterosclerosis.

Principales resultados:

• La FSS alterada y las citoquinas promovieron la translocación nuclear de FOXO1, mientras que la FSS fisiológica la inhibió.
• La depleción de FOXO1 reguló al alza los factores de transcripción protectores (KLF2/4) y redujo la expresión de genes inflamatorios.
• La FSS fisiológica inhibió FOXO1 a través de la señalización KLF2-CDK2; la lactato promovió la translocación nuclear de FOXO1 a través de la lactilación.
• La deleción específica de FOXO1 en células endoteliales redujo significativamente las placas ateroscleróticas en ratones.

Conclusiones:

• FOXO1 actúa como un mediador clave que une el flujo ateroprone con la inflamación endotelial a través de la lactilación impulsada por lactato y la translocación nuclear.
• La FSS fisiológica suprime la actividad de FOXO1 a través de la señalización KLF2-CDK2, ofreciendo un mecanismo contrarregulador.
• Estos hallazgos resaltan FOXO1 y sus vías reguladoras como dianas terapéuticas potenciales para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.