MCT4 media la liberación extracelular de lactato inducida por hipoxia de fibroblastos de FPI

Área de la Ciencia:

• Medicina Pulmonar
• Biología Celular
• Bioquímica

Sus antecedentes:

• El lactato se eleva en los pulmones de fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y está relacionado con la patogénesis de la fibrosis.
• Los fibroblastos de FPI en hipoxia producen un exceso de lactato a través de la actividad alterada de la lactato deshidrogenasa.
• No se ha estudiado el papel del transportador 4 de monacarbosilo (MCT4), un exportador de lactato, en la fibrosis pulmonar.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de MCT4 en la producción de lactato por fibroblastos de FPI y la fibrogénesis pulmonar.
• Determinar si MCT4 se regula al alza en fibroblastos de FPI y contribuye a la acumulación de lactato extracelular.
• Explorar el potencial terapéutico de la focalización de MCT4 o la señalización del lactato en la FPI.

Principales métodos:

• Se evaluó la expresión de MCT4 y MCT1 en fibroblastos de control y FPI en hipoxia.
• Se utilizó inhibición farmacológica y silenciamiento de MCT4 para evaluar su efecto en la exportación de lactato.
• Se examinó la expresión de MCT4 en modelos de ratón de lesión pulmonar y tejido pulmonar de pacientes con FPI.
• Se investigó el impacto del medio condicionado de fibroblastos de FPI en la diferenciación de fibroblastos normales y el papel de MCT4 y GPR-81.

Principales resultados:

• El MCT4 se reguló significativamente al alza en fibroblastos de FPI en condiciones de hipoxia, mientras que los niveles de MCT1 permanecieron sin cambios.
• La inhibición o el silenciamiento del MCT4 redujeron la generación de lactato extracelular por los fibroblastos de FPI.
• La expresión de MCT4 se elevó en pulmones de ratón lesionados por bleomicina y en pulmones de pacientes con FPI.
• El medio condicionado de fibroblastos de FPI hipóxicos indujo la expresión de actina de músculo liso α en fibroblastos normales, un efecto atenuado por la inhibición de MCT4 o GPR-81.

Conclusiones:

• El MCT4 desempeña un papel crítico en la facilitación de la producción de lactato extracelular por los fibroblastos de FPI en entornos hipóxicos.
• El aumento de la exportación de lactato a través de MCT4 contribuye a la fibrogénesis pulmonar y la diferenciación de fibroblastos.
• La focalización de MCT4 o del receptor de lactato GPR-81 presenta una nueva estrategia terapéutica para la FPI.